Komentář k diapozitivům
Výuka Fyziologie 2. ročník 2. LF UK
RNDr. Ilona Hromadníková, PhD.
Přednášky
Pohlaví je geneticky určeno pohlavními chromozómy X a Y (sexchromozómy)
Produkt SRY genu lokalizovaný na krátkém raménku Y chromozomu je nezbytný pro vznik varlat. Člověk má 46 chromozomů, 22 párů autozomů a 2 sexchromozomy. Při gametogenezi dochází k redukce počtu chromozomů na ½; každé vajíčko obsahuje 22 autozomů a jeden X chromozom, spermie 22 autozomů a buď jeden chromozom X nebo Y.
Sexchromatin u žen: jeden X chromozom je aktivní, druhý X chromozom je funkčně inaktivní (proces výběru X chromozomu pro inaktivaci je náhodný; k inaktivaci dochází caa 14. den embryonálního vývoje; somatické samičí buňky, dceřinné buňky vzniklé následným mitotickým dělením, obsahují buď paternálně nebo maternálně odvozený X-chromozom, který je transkripčně neaktivní). Ženy tedy představují mozaiku buněčných klonů lišících se inaktivovaným X chromozomem. Inaktivní X chromozom kondenzuje, je viditelný v blízkosti jaderné membrány jako Barrovo tělísko (sexchromatin u žen) v různých typech buněk (epidermální buňky, polymorfonukleární leukocyty).
Sexchromatin u mužů: F tělísko – část Y chromozomu barvitelná fluorescenčními technikami
Diferenciace primitivních gonád probíhá v tzv. genitální rýze. V gonádách se vyvíjejí kůra a dřeň. Do 6. týdne gravidity jsou tyto struktury stejné u obou pohlaví (bipotenciální primordiální gonády).
U geneticky mužského pohlaví se mezi 7. a 8. týdnem gravidity z dřeně tvoří varle a kůra regreduje. Leydigovy buňky produkují testosteron a Sertoliho buňky Müllerův inhibiční faktor (MIS). U genetických žen se vyvíjí vaječníky z kůry a dřeň zaniká, embryonální vaječníky neprodukují žádné hormony.V 7. týdnu gravidity má embryo dva primární pohlavní vývody (Wolfův a Müllerův vývodný systém). U ženského plodu následuje vývoj vejcovodů a dělohy z Müllerova vývodného systému, u mužského plodu vývoj nadvarlat a chámovodu z Wolfova vývodného systému pod vlivem testosteronu (podpora vývoje chámovodu) a MIS (regrese Müllerova vývodu).
Zevní genitál je bipotenciální až do 8. týdne gravidity.
Pod vlivem testosteronu probíhá mezi 8. a 12. týdnem gravidity formování mužského zevního genitálu a vývoj mozku.
K nondisjunkci (fenomén, kdy jeden pár chromozomů se neoddělí a oba přejdou do jedné dceřinné buňky) může dojít v anafázi jakéhokoli buněčného dělení. Aneuploidní embryo je tedy výsledkem meiotické nebo mitotické disjunkce. Nondisjunkce může nastat během spermatogeneze v průběhu mitózy vedoucí k primárnímu spermatocytu, během prvního nebo druhého meiotického dělení při gametogenezi a rovněž během prvních mitotických dělení časné zygoty (mozaicismus). Ve většině případech se non-disjunkce objevuje častěji ve vaječnících (mateřská non-disjunkce) než ve varlatech a to spíše v první než ve druhé meiotické fázi.
Výsledkem nondisjunkce sexchromozómů je Turnerův syndrom (45,X0), Klinefelterův syndrom (47,XXY), superžena (47,XXX) a Y0 letální syndrom. Nondisjunkce nastává i v případě různých autozomů (trizomie 21: Downův syndrom; trizomie 18: Edwardsův syndrom; trizomie 13: Pataův syndrom). Ve všech případech je příslušný fenotyp spojen se závažnými malformacemi a mentální retardací.
Turnerův syndrom (monozomie X) se vyskytuje u živě narozených děvčat 1:4000 (97 % plodů s karyotypem 45,X je spontáně potraceno). Pacientky mají ženský habitus (ženský vnitřní i zevní genitál), jsou malé postavy, během puberty nenastává pohlavní dospívání (primární amenorrhea) a častá je porucha intelektu. Přibližně 1/5 pacientek jsou mozaiky typu 45,X/46,XX. Vyskytují se i mozaiky s karyotypem 46,XY; 47,XXY a 47,XYY, kdy se projevy Turnerova syndromu zmírňují, ale dochází k různému stupni virilizace (dysgenetické gonády obvykle obsahují i nedostatečně diferencované testis a hrozí zvýšené riziko jejich maligní degenerace).
Klinefelterův syndrom (47,XXY a jeho varianty) je nejčastější anomálie sexchromozomů s výskytem 1:500-1:1000 u živě narozených chlapců. Habitus je mužského typu. Pacienti mají eunuchoidní vyšší vzrůst s projevy feminizace. Často se vyskytuje gynekomastie, osteoporóza a mentální retardace. Testes jsou malé, semenotvorné kanálky abnormální (dysgeneze semenotvorných kanálků); důsledkem je neplodnost. Mozaikové formy tvoří caa 20 % všech případů s Klinefelterovým syndromem. Nejčastěji se vyskytuje mozaika 46,XY/47,XXY.
Superžena (trizomie X) je druhou nejčastější gonozómovou aberací s výskytem 1:1000 u živě narozených děvčat. Z fenotypových projevů je dominantní oligofrénie (debilita), méně častěji se vyskytuje primární nebo sekundární amenorrhea a neplodnost.
Nondisjunkce během prvních mitotických dělení diploidního embrya vede ke vzniku mozaiky (mozaicismus). Jedinec má potom dvě nebo více populací buněk s různou chromozomální výbavou (viz. výše). Typickým příkladem mozaicismu je pravý hermafroditismus, stav, kdy má jedinec vaječníky i varlata je pravděpodobně způsoben mozaikou XX/XY.
Strukturální chromozomální abnormalityStrukturální chromozomální abnormality vznikají jako důsledek chromozomálních zlomů (delece a translokace). Translokace nastává, dojde-li ke zlomu na dvou různých chromozomech následované chybným znovuspojením.
Vzácně se vyskytuje genetický muž s karyotypem XX. Krátké raménko Y chromozomu bylo přeneseno během meiózy do X chromozomu a získal navíc druhý X chromozom od matky.
Podobně delece části Y chromozomu obsahující SRY vede ke vzniku ženy s XY karyoptypem.
Chromozomální abnormality jsou většinou diagnostikovány prenatálně analýzou plodových buněk z biopsie choriových klků (CVS, 9.-12. týden gravidity) a amniové tekutiny (AMC, časná amniocentéza, 11.-14. týden gravidity; klasická amniocentéza, 15.-18. týden gravidity). V případě nezbytnosti je možná i placentocentéza (pozdní CVS) ve II. a III. trimestru gravidity či punkce pupečníku po 18. týdnu gravidity (kordocentéza).
Vývoj zevního genitálu nastává pod vlivem androgenů. Syndrom ženského pseudohermafroditismu je dán vývojem mužského zevního genitálu u genetických žen pod vlivem androgenů během 8.-13. týdne gravidity a může být vyvolán kongenitální virilizující adrenální hyperplázií nebo podáváním androgenů matce. Po 13. týdne gravidity (vývoj genitálií ukončen) ovlivnění androgeny vede k hypertrofii klitoris.
Vývoj ženského zevního genitálu u genetických mužů (mužský pseudohermafroditismus) nastává při defektech embryonálních varlat (ženský zevní i vnitřní genitál), při vrozeném deficitu 17a-hydroxylázy a při resistenci na androgeny, kdy mužské hormony nemohou účinkovat v cílových tkáních. Za rezistenci na androgeny může nedostatek 5a-reduktázy (enzym konvertující testosteron na dihydrotestosteron), abnormální či chybějící receptory pro androgeny (syndrom testikulární feminizace=Morrisův syndrom – ženský zevní genitál, vnitřní ženský genitál nevyvinut) a vrozené defekty v převodu signálu po vazbě hormonu na receptor (androgenní rezistence s přítomnými receptory).
Bezprostředně po narození dochází vlivem hCG a mateřských estrogenů k lehké stimulaci sexuálně receptivních tkání (zduření bradavek, výtok z pochvy). V dětství jsou gonády obou pohlaví v klidu. V prepubertálním období nastává ve věku 8-10 let aktivace sekrece adrenálních androgenů (adrenarche) následovaná za 2-3 roky aktivací sekrece pohlavních hormonů (gonadarche) pod vlivem gonadotropinů (FSH a LH). Období konečného zrání reprodukčního systému a rozvoje i ostatních funkcí organizmu se označuje jako adolescence, puberta. U děvčat se nejprve formují prsa (vývoj mléčných žláz, thelarche), následuje pubarche (tvorba typického axilárního a pubického ochlupení) a objevuje se první menstruační cyklus (menarche). Počáteční cykly jsou anovulační.
U chlapců se pod vlivem androgenů rozvíjejí sekundární pohlavní znaky: změny zevního a vniřního genitálu (velikost penisu, sekrece prostaty, semenných váčků a bulbouretrálních žláz), změny hlasu (zvětšení laryngu, hlubší hlas), ochlupení (růst vousu, ústup vlasové linie, mužské pubické ochlupení, ochlupení axil, hrudi a kolem řitě), konfigurace těla, distribuce svalstva, akné.
Předčasná puberta vede k předčasnému pohlavnímu vývoji. Pseudopubertas praecox je způsobena abnormálním vystavením nezralých chlapců androgenům a dívek estrogenům, v jehož důsledku dochází k vývoji sekundárních pohlavních znaků bez přítomné gametogeneze. Může nastat v důsledku kongenitální virilizující hyperplázie nebo nádorů produkujících androgeny či estrogeny.
Pravá pubertas praecox je vyvolána předčasným vyplavováním gonadotropínů z adenohypofýzy, nejčastěji jako endokrinní projev onemocnění hypothalamu.
O zpožděné nebo chybějící pubertě hovoříme v případě, že menarche nenastane do 17 let a vývoj varlat do 20 let věku.
V případě přítomnosti gonád a normálních ostatních endokrinních funkcí se tento stav u žen označuje jako primární amenorrhoea a u mužů jako eunuchoidismus.
U žen přestávají cyklické změny v ovariích, pochvě i děloze (děloha i pochva atrofuje), zastavuje se menstruační krvácení (menopauza). Příčinou je vyčerpání funkce ovárií (pokles počtu primárních folikulů); vaječníky přestávají postupně reagovat na gonadotropíny, klesá produkce estrogenů a progesteronu; v důsledku negativní zpětné vazby se zvyšuje sekrece FSH a LH. Estrogeny se pak tvoří pouze v malých množstvích aromatizací androstendionu v cirkulaci. Menopauza nastává mezi 45 a 55 rokem a je často spojena s psychickými i fyzickými symptomy (návaly horka).
Folikly stimulující hormon (FSH) a luteinizační hormon (LH) jsou glykoproteiny (tvořené a a b podjednotkami; za specifickou aktivitu je zodpovědná b podjednotka; a podjednotka je dále společná TSH a hCG).
FSH vyvolává u žen v souhře s LH vývoj ovariálních foliklů a sekreci estrogenů. U mužů stimuluje růst varlat a spermatogenezu stimulací Sertoliho buněk (stimulace tvorby proteinu vážícího testosteron, který tak zajišťuje vysokou lokální koncentraci testosteronu v semenotvorných kanálcích varlete).
LH u žen je navíc ještě zodpovědný vedle sekrece estrogenů za sekreci progesteronu z ovárií, tvorbu žlutého tělíska (corpus luteum) a ovulaci. U mužů LH stimuluje produkci testosteronu z intersticiálních (Leydigových) buněk varlete. Sekrece obou gonadotropínů je řízena hypothalamickým GnRH.Prolaktin (PRL) je polypeptid (199 AMK) strukturálně podobný lidskému růstovému hormonu a hCS. Sekrece PRL je regulována dopaminem (PIH – prolaktin inhibující hormon) a PRL-stimulujícím hormonem. PRL vyvolává sekreci mléka z prsu po ukončení gravidity po přípravě estrogeny a progesteronem. Tím že tlumí působení gonadotropínů, zabraňuje ovulaci u kojících žen. Sekrece PRL stoupá během těhotenství a maxima dosahuje v období porodu. Po porodu koncentrace PRL klesá, ale kojení vede opět k rychlému vzestupu sekrece.
Hyperprolaktinémie se vyskytuje u 70 % pacientů s chromofóbním adenomem adenohypofýzy (prolaktinomy; nádorové buňky produkují PRL).
Hyperprolaktinémie může být příčinou neplodnosti (15-20 % žen se sekundární amenorrhoeou má zvýšenou hladinu PRL). Po snížení hladin PRL se odstraní blokace působení gonadotropínů na vaječníky a obnoví se normální menstruační cyklus. U mužů je hyperprolaktinémie spojena s impotencí a hypogonadismem.Varlata (testes) tvoří soustavu stočených semenotvorných kanálků (tubuli seminiferi), v jejichž stěnách vznikají z primitivních zárodečných buněk (spermatogonie) mužské pohlavní buňky (spermatozoa= spermie), (spermatogeneze). Pohlaví vývody a přídatné žlázy produkují sekrety, které slouží jako výživné látky pro spermie, usnadňují jejich vypuzení do zevního prostředí a spolu se spermiemi tvoří semeno. Spermie přecházejí přes hlavu a ocas nadvarlete (ductus epididymidis) do chámovodu (ductus deferens) a přes ejakulační vývody (ductus ejaculatorius) do močové trubice (urethra). Před vstupem do prostaty vyúsťují do ductus deferens semenné váčky (vesiculae seminales) sekretující do seminální tekutiny sekret aktivující spermie (fruktóza –zdroj energie pro pohyb spermií; dále prostaglandiny, proteiny, atd.)
Funkce varlat je dvojí: produkce hormonů a spermií. Leydigovy intersticiální buňky produkují testosteron. Spermatogeneze probíhá v semenotvorných kanálcích, jejichž bazální membrána je vystlána primitivními zárodečnými buňkami (spermatogonie), které v průběhu dospívání vyzrávají v primární spermatocyty nezávisle na hormonálním působení. Primární spermatocyty procházejí pod vlivem testosteronu dvoufázovým meiotickým dělením a redukují počet chromozomů na haploidní (nejprve sekundární spermatocyty, poté spermatidy). Spermatidy zrají pod vlivem FSH ve spermatozoa (spermie) v hlubokých záhybech cytoplazmy Sertoliho buněk, jež vytvářejí optimální podmínky pro zrání a výživu spermií ve varlatech. Sertoliho buňky jsou velké buňky bohaté na glykogen, vylučující do lumina semenotvorných kanálků tekutinu zajišťující transport spermií k vývodným pohlavním cestám. Sertoliho buňky produkují androgen-vázající protein (ABP; udržuje trvalé zásobení tubulární tekutiny androgeny), inhibin (snižuje sekreci FSH) a MIS (regrese Müllerových vývodů u plodu), obsahují enzym (aromatazu) zodpovědný za přeměnu androgenů na estrogeny.
Proces zrání lidských spermií trvá 75 dní a jedna spermatogonie dává vznik 512 spermatidám. Proces spermatogeneze vyžaduje teplotu nižší než je T tělesná (32 °C). Varlata se vyvíjejí v břišní dutině a za normálních okolností sestupují do šourku (skrota) během fetálního vývoje. Nedojde-li k sestupu varlat do šourku a zůstanou-li zadržena v dutině břišní, způsobí vyšší T v dutině břišní degeneraci tubulární stěny a sterilitu (kryptorchismus), který je často spojen i s vyšším výskytem tumorů varlat. Sestup varlat není dokončen u 10 % novorozených chlapců. V prvním roce života nastává spontánní sestup varlat u většiny chlapců; výskyt kryptorchismu se pohybuje okolo 2%. Kryptorchismus je nutné léčit již před pubertou podáváním gonadotropínů nebo chirurgicky.
Základním strukturním znakem zralé spermie je hlavička tvořená převážně kondenzovaným jaderným chromatinem a pohyblivý ocas zabudovaný do proximální části spermie pochvou obsahující množství mitochondrií. Hlavička je pokryta akrozómem, lysosomu podobnou organelou, jež je bohatá na enzymy a umožňuje průnik spermie do vajíčka a další děje během oplodnění.Erekce penisu je navozována impulzy z genitálií a CNS při pohlavním vzrušení. Je zahájena dilatací arteriol, následuje komprese vén, blokáda odtoku krve a ztopoření penisu. Centra erekčního reflexu jsou v bederní míše. Erekce je vyvolávána eferentními parasympatickými vlákny pánevního splanchniku (nervi erigentes) působícími vazodilatačně (acetylcholin a VIP) a ukončována sympatickými vazokonstrikčními vzruchy pro arterioly.
Ejakulace je dvoufázový míšní reflex, který se skládá z emise, pohybu semene do urethry, a z vlastní ejakulace, vypuzení semene ven z urethry. Emise vzniká jako odpověď na dráždění glans penis a zahrnuje kontrakce hladkého svalstva ductus deferens a semených váčků pod vlivem vzruchů, které přicházejí hypogastrickými nervy. Ejakulát je protlačen močovou rourou vlivem kontrakcí bulbocavernózního svalu (musculus bulbocavernosus, kosterní sval). Reflexní centra pro ejakulační reflex jsou v lumbosakrální míše. Ejakulát má objem 2-6 ml, obsahuje spermie, sekrety semenných váčků, prostaty, bulbouretrálních (Cowperových) žláz. Obsahuje také vysoké koncentrace prostaglandínů. Normálně ejakulát obsahuje 100 milionů spermií/ml (normospermie). Snížení počtu spermií (oligospermie) a nepřítomnost živých spermií (azospermie) ztěžují nebo znemožňují oplodnění. 50 % mužů s počtem 20-40 milionů spermií/ml a všichni muži s počtem pod 20 milionů spermií/ml jsou sterilní. Vyšetření ejakulátu (spermiogram) patří k základním vyšetřením při poruchách plodnosti párů a má předcházet náročnějšímu vyšetření u partnerky (testování průchodnosti vejcovodů, atd.). Ejakulát nejprve koaguluje a později kolikvuje (zkapalnění) vlivem fibrinolyzinu z prostatického sekretu, což usnadňuje motilitu spermií (na motilitu má vliv i prostatou produkovaný relaxin). Lidské spermie se pohybují ženským pohlavním ústrojím rychlostí 3 mm/min a dosahují vejcovodů během 30-60 minut po styku. Následuje kapacitace (příprava spermie k oplození).Testosteron, C19 steroid se skupinou –OH v pozici 17, je hlavní hormon varlat. Je syntetizován Leydigovými intersticiálními buňkami varlat z cholesterolu pod kontrolou LH. Je také tvořen z androstendionu uvolňovaného kůrou nadledvin. U dospělých mužů se tvoří
4-10 mg testosteronu denně, hladina v krvi 12-35 nM/l. S věkem hladiny testosteronu mírně klesají. Malá množství testosteronu jsou též produkovány i u žen (vaječníky, nadledviny).
V krvi se 2/3 testosteronu váží na specifický globulin (GBG; pohlavní hormony vázající globulin, váže také estradiol) a 1/3 na albumin.
Testosteron se metabolizuje v játrech na 17-ketosteroidy (většina jsou slabé androgeny), ty se vylučují močí. Malé množství testosteronu se konvertuje na estrogen.
Testosteron působí proteoanabolicky (zvýšení syntézy a snížení rozpadu proteinů). Jeho efekt je jednak cílený a jednak celkový, kdy má proteoanabolický účinek zejména v kosterních svalech (zvyšuje objem svalové hmoty). Ve většině cílových tkáních je však vlastním účinným androgenem dihydrotestosteron (DHT), který vzniká z testosteronu přímo v tkáních působením 5a-reduktázy.
Mechanizmus účinku: testosteron se váže na proteinový receptor v cytosolu, komplex hormon-receptor se transportuje do jádra buněk, kde stimuluje transkripci DNA a syntézu bílkovin v ribozomech. Cytosolové receptory pro testosteron jsou přítomny ve všech tkáních, více jich je v typických cílových tkáních pro androgeny. DHT se váže na stejný intracelulární receptor jako testosteron. Komplex testosteron-receptor je zodpovědný za zrání struktur Wolfova vývodu a tvorbu vnitřního mužského genitálu během vývoje, vzestup svalové hmoty a vývoj mužské sexuální agresivity. Kompex DHT- receptor je nezbytný pro vytvoření mužského zevního genitálu, zvětšení prostaty i penisu v době puberty, růst vousů, akné a spánkový ústup vlasové linie.Vrozený nedostatek 5a-reduktázy se vyskytuje v některých oblastech Dominikánské republiky a vede k rozvoji jedné formy mužského pseudohermafroditismu (mužské vnitřní, ale ženské vnější genitálie; mužský typ těla a mužské libido).
Asi 30 % celkového estradiolu v plazmě dospělého muže produkují varlata (Leydigovy buňky varlat přímá syntéza estradiolu; Sertoliho buňky produkují testosteron aromatizací androgenů). Většina estradiolu se však tvoří aromatizací cirkulujícího testosteronu a androstendionu. U mužů se hladina estrogenů s věkem mírně zvyšuje.
Sekrece testosteronu z Leydigových buněk varlete je řízena hypofyzárním LH, který po vazbě na příslušné receptory aktivuje systém adenylátcykláza-cAMP-proteinkináza. Testosteron zpětnovazebně inhibuje sekreci LH přímým působením na adenohypofýzu a inhibicí sekrece hypothalamického GnRH. FSH stimuluje Sertoliho buňky k sekreci androgen-vázajícího proteinu a inhibinu, který zpětnovazebně tlumí sekreci FSH přímým působením na adenohypofýzu.
Diapozitiv 60-61
Poruchy funkce varlatKryptorchismus viz výše.Mužský hypogonadismus (nedostatečnost varlat)
Klinický obraz závisí na tom, zda je postižena gametogenní nebo endokrinní funkce varlat. Ztráta gametogenetické funkce nebo nedozrávání spermií vede ke sterilitě. Nedostatečnost Leydigových buněk od dětství vede ke klinickému obrazu eunuchoidismu. Eunuchoidní jedinci starší 20 let jsou charakteristicky vysocí (neuzavření epifýz, pokračování růstu po pubertě), konfigurace jejich těla připomíná dospělou ženu, genitál je malý, hlas vysoký, pubické ochlupení je ženského typu. Ztráta endokrinní funkce v dospělosti vede pouze k pomalé regresi sekundárních pohlavních znaků, neboť k jejich udržování stačí malé množství androgenů. Mezi příčiny nedostatečnosti varlat patří onemocnění hypothalamu a hypofýzy a také řada primárních testikulárních a chromozomálních poruch. Tumory Leydigových buněk produkující androgeny jsou vzácné a vyvolávají pseudopubertas praecox u chlapců před pubertou.Se skládá ze dvou vaječníků (ovaria), vejcovodů (tubae uterinae), dělohy (uterus), pochvy (vagina) a zevních genitálií.
V reprodukčním systému žen probíhají pravidelné cyklické změny (ovariální, děložní a poševní cyklus), které lze považovat za periodickou přípravu na oplodnění a těhotenství. Celkově hovoříme o menstruačním cyklu, jež se projevuje krvácením z pochvy při odlučování děložní sliznice. Délka cyklu je u žen variabilní (průměr 28 dní). Ovariální (vaječníkový) cyklus se skládá ze třech fází. Ve fázi folikulární se zvětší několik primordiálních folikulů (umístěných pod pouzdrem vaječníků) a kolem nezralých vajíček se vytvoří dutina (antrum), která se vyplní folikulární tekutinou. Jeden z folikulů v jednom vaječníku roste dále a stává se dominantním folikulem (Graafův folikul), ostatní regredují (atretické folikuly). Zralý Graafův folikul měří asi 2.5 cm. Buňky theca interna folikulu jsou primárním zdrojem estrogenů, velké množství estrogenů je produkováno buňkami granulózy. V 2. fázi ovariálního cyklu (caa 14. den cyklu) nastává ovulace, kdy dojde k prasknutí stěny Graafova folikulu a vypuzení vajíčka do dutiny břišní. Vajíčko je zachyceno fimbriemi vejcovodů a transportováno do dělohy, pokud není oplodněno, tak do pochvy a pak ven z těla. Prasklý folikul se plní krví (corpus hemorrhagicum) a posléze se přeměňuje na žluté tělísko (corpus luteum), neboť buňky granulózy a buňky theca interna začnou rychle proliferovat a sražená krev se nahradí luteálními buňkami.V luteální fázi produkují luteální buňky estrogeny a progesteron. Při otěhotnění žluté tělísko přetrvává (corpus luteum graviditatis) a menstruační cyklus se zastavuje. Nedojde-li k otěhotnění, přetrvává v druhé polovině menstruačního cyklu (corpus luteum menstruationis) a degeneruje asi 4 dny před příští menstruací, kdy je nahrazeno jizevnatou tkání (corpus albicans). Současně s atrofií corpus luteum klesá sekrece estrogenů a progesteronu. V průběhu normálního plodného období dosahuje zralosti asi 500 vajíček z jednoho milionu vajíček, které v období po narození podstupují první fázi prvního meiotického dělení a poté vstupují do období klidu, ve kterém setrvávají až do dospělosti. Těsně před ovulací je první meiotické dělení dokončeno. Sekundární oocyt začíná bezprostředně druhé meiotické dělení, které se zastavuje v metafázi a je dokončeno až po oplodnění spermií. První i druhé polární tělísko se rozpadají a ztrácí. Nedojde-li k oplození, vejce podléhá autolýze. Ovariálním cyklem je vyvolán cyklus děložní. Děložní cyklus se skládá ze dvou fází. Ve fázi proliferační (odpovídá fázi folikulární ovariálního cyklu) dochází mezi 5. a 14. dnem menstruačního cyklu pod vlivem estrogenů z Graafova foliklu k obnově epitelu endometria (proliferace endometria ze stratum basale) po předchozí menstruaci. Po ovulaci se zvyšuje vaskularizace endometria pod vlivem estrogenů a progesteronu z corpus luteum, svinují se děložní žlázy a začínají secernovat čirou tekutinu (fáze sekreční, luteální, progestační). Fáze progestační je přípravou sliznice k nidaci vajíčka. Jestliže nenastane oplodnění během sekreční fáze, regreduje corpus luteum, přestává hormonální působení na endometrium, endometrium se odlučuje (sloupnou se všechny vrstvy kromě nejhlubších), nastává menstruační krvácení a začíná nový cyklus. Variace délky menstruačního cyklu jsou vyvolány různou délkou fáze proliferační. Délka sekreční fáze je stálá (caa 14 dní). Menstruační krev je především arteriální a obsahuje zbytky tkání, prostaglandiny a fibrinolysin, který rozkládá krevní sraženiny. Délka menstruační krvácení je 3-6 dní s variacemi 1-8 dní. Množství ztracené krve (průměr 30 ml) je ovlivněno řadou faktorů; tloušťkou endometria, léky a nemocemi ovlivňujícími srážení krve. Ztráty krve nad 80 ml jsou patologické. Mezi menstruační abnormality patří anovulační cykly, amenorrhoea (nepřítomnost menstruačního krvácení), hypomenorrhoea a menorrhagia (slabé a silné krvácení během pravidelných cyklů), metrorrhagie (děložní krvácení mimo menstruační období), oligomenorrhoea (snížený počet period) a dysmenorrhoea (bolestivá menstruace) a premenstruační syndrom. Anovulační cykly se vyskytují fyziologicky v prvých 1-2 letech po menarche a před menopauzou. Jinak, ženy, které neovulují, mohou mít zcela pravidelné menstruační krvácení, ale jsou neplodné. Primární amenorrhoea je znakem neukončeného pohlavního zrání. Zástava cyklu u ženy s dříve normální periodou (sekundární amenorrhoea) může nastat při onemocnění hypothalamu, hypofýzy, vaječníků a různých systémových nemocech. Dysmenorrhea je často způsobena nahromaděním prostaglandínů v děloze, vyskytuje se často u mladých žen a mizívá po prvním těhotenství. Příčina premenstruačního syndromu (podrážděnost, edémy, deprese, bolest hlavy,..) je zatím neznámá. V průběhu menstruačního cyklu dochází i k cyklickým změnám děložního krčku (cervix) v podobě změn viskozity cervikálního hlenu. V době ovulace je hlen pod vlivem estrogenů nejřidší a nejelastičtější (natažitelnost kapky na tenké vlákno o délce 8-12 cm, spinnbarkeit), což usnadňuje pohyb spermií a oplození. Po ovulaci a v těhotenství je hlen pod vlivem progesteronu hustý, vazký a buněčný. Poševní cyklus spočívá v rohovatění povrchních epitelií pod vlivem estrogenů a v proliferaci epitelu a jeho infiltraci leukocyty a tvorbě hustého hlenu pod vlivem progesteronu. Poševní cytologie dává orientaci o hormonálních poměrech a fázi cyklu. V průběhu cyklu se mění bazální teplota v pochvě (měřeno ráno na lůžku). Po ovulaci se zvyšuje o 0.7 °C a zvýšení trvá po zbytek cyklu. Příčinou je pravděpodobně zvýšená sekrece progesteronu (progesteron je termogenní). V průběhu koitu nastává u ženy sekrece vazké tekutiny poševními stěnami. Během menstruačního cyklu nastávají i cyklické změny prsů. Estrogeny vyvolávají proliferaci mlékovodů a progesteron růst lalůčků a váčků. Prsa proto zduřují a jsou caa 10 dní před menstruací citlivá na dotek a bolestivá. Během menstruace tyto změny a symptomy mizí.Syndrom polycystických ovárií charakteristický ztluštěním ovariálního pouzdra a tvorbou mnohočetných folikulárních cyst je příčinou neplodnosti a amenorrhoey.
Nádory produkující estrogeny mohou být příčinou vývoje pubertas praecox. Nádory produkující androgeny mohou vyvolat maskulinizaci (vývoj mužských pohlavních znaků).Hlavními ovariálními hormony jsou estrogeny (estradiol, estron, estriol) a progesteron. Dále ovária secernují peptid relaxin a za fyziologických podmínek malé kvanta androgenů.
Estrogeny jsou C18 steroidy produkované buňkami theca interna a granulóza vaječníkových folikulů, žlutým tělískem a placentou pod vlivem adenohypofyzárních gonadotropinů FSH a LH. Aromatizací androgenů mohou estrogeny vznikat rovněž (konverze androstendionu na estron a testosteronu na estradiol pomocí enzymu aromatasy). Nejúčinnějším estrogenem je 17b-estradiol, nejslabším estrogenem estriol. V krvi se estrogeny váží na albumin 60 % a steroidní vazebný globulin 38 % (GBG, SHBG) nebo se vyskytují volně 2 %. Estrogeny se metabolizují a konjugují na glukuronidy a sulfáty v játrech; z části se vylučují močí a z části do žluči, kde jsou reabsorbovány do krevního oběhu (enterohepatická cirkulace). Estrogeny jsou považovány za feminizující hormony a působí především na cílové tkáně (vaječníky, děloha, cervix, vagina, mléčná žláza). Podporují růst vaječníkových folikulů, zvyšují motilitu vejcovodů; jsou zodpovědny za cyklické změny endometria (proliferace), krčku (viskozita cervikálního hlenu), pochvy (rohovatění povrchních epitelií) a mléčné žlázy (růstové hormony prsů, pigmentace dvorců bradavek). Trvalé podávání estrogenů vyvolává hypertrofii endometria. Po přerušení podávání estrogenů se sliznice odlučuje a vzniká krvácení z vysazení. Nepřítomnost androgenů z varlat a přítomnost estrogenů jsou zodpovědny za rozvoj ženských sekundárních pohlavních znaků u dívek v pubertě (užší ramena, širší boky, konvergující stehna, divergující paže, ženská distribuce tuku na prsech a hýždích, vysoký hlas, méně ochlupení po těle a více vlasů). Ženské pubické a axilární ochlupení je u žen vyvoláno spíše androgeny pocházejících z kůry nadledvin, v menší míře z vaječníků. Estrogeny mají proteoanabolický účinek (vyvolávají uzavírání epifýz), vliv na pohlavní cítění (ženská mentalita), zvyšují libido. Estrogeny působí mírnou retenci solí a vody a tak společně se zvýšenou sekrecí aldosteronu v luteální fázi přispívají k přibývání na váze těsně před menstruací. Estrogeny inhibují tvorbu komedonů a akné (řídnutí sekretu mazových žláz) a významně snižují hladinu cholesterolu a inhibují aterogenezu (nižší výskyt infarktu myokardu a arteriosklerotického postižení cév u premenopauzálních žen). Stejně jako ostatní steroidy se estrogeny vážou na intracelulární receptor. Komplex hormon-receptor se poté váže na DNA a stimuluje proteosyntézu. Syntetické estrogeny pro perorální aplikaci musí být odolné vůči jaternímu metabolismu. Účinnost přirozených hormonů je při perorální aplikaci nízká, neboť portální venózní drenáž střeva odvádí hormony do jater, kde jsou inaktivovány dříve, než vstoupí do celkového oběhu. Vysoké dávky orálně podávaných estrogenů podporují vznik trombóz (mění jaterní produkci faktorů srážení krve). Ženám se někdy podává větší množství estrogenů po dobu 4-6 dní k zabránění těhotenství po koitu. Progesteron je hlavním lidským gestagenem produkovaným corpus luteum, placentou a v malých množstvích i folikulem pod vlivem LH. Kromě toho je intermediárním produktem při biosyntéze steroidů v kůře nadledvin a ve varleti. Progesteron je C21 steroid, vyskytuje se převážně ve formě vázané na albumin 80% nebo CBG 18 % (kortikosteroid vázající globulin) než ve formě volné 2%. Progesteron působí především na cílové orgány: děloha (transformace děložní sliznice z proliferační do sekreční fáze a tím příprava na implantaci vajíčka), cervix a pochva (zahuštění hlenu), prsa (stimulace růstu lobulů a alveolů mléčné žlázy, podporuje sekreci během laktace). Progesteron má dále účinky antiestrogenní a metabolické (stimuluje respiraci, zvyšuje bazální teplotu během ovulace, antagonizuje účinek aldosteronu a působí natriureticky. Mechanismus účinku progesteronu je analogický jako u ostatních steroidních hormonů. Má krátký poločas rozpadu a přeměňuje se v játrech na pregnandiol, který se konjuguje s kyselinou glukuronovou a vylučuje močí. Látky simulující působení progesteronu (progestační látky, gestageny, progestiny) jsou spolu se syntetickými estrogeny používány jako orální antikonceptiva. Relaxin je polypeptidový hormon ovárií podobný inzulínu, který relaxuje pubickou symfýzu a pánevní vazy, změkčuje a dilatuje děložní krček během těhotenství a tak usnadňuje porod. Relaxin je produkovanán během sekreční fáze menstruačního cyklu a v těhotenství corpus luteum. U mužů byl nalezen v semeni a je pravděpodobně produkován prostatou.Sekrece gonadotropínů je řízena hypothalamo-hypofyzárním systémem. Gonadotropiny regulující hormon (GnRH) je produkován epizodicky v pulzech a stimuluje sekreci FSH a LH v adenohypofýze. Fluktuace frekvence a amplitudy GnRH pulzů jsou důležité ve vyvolání hormonálních změn zodpovědných za menstruační cyklus. Frekvence pulzů GnRH se zvyšuje estrogeny a snižuje progesteronem a testosteronem. Klíčem menstruačního cyklu je luteolýza (regrese corpus luteum) začínající 3-4 dny před menstruací. Jakmile luteolýza začne, klesají hladiny estrogenů a progesteronu a zvyšuje se sekrece FSH a LH. FSH je zodpovědný za časné zrání vaječníkových folikulů a FSH společně s LH za jejich konečné zrání. Během časné folikulární fáze je FSH mírně zvýšen, což podporuje vývoj nové skupiny folikulů, z nichž jeden se stává dominantním. Sekrece LH je brzděna negativní zpětnou vazbou, vyvolanou vzestupem plazmatické hladiny estrogenů sekretovaných folikulem. 36-48 hodin před ovulací se zpětná vazba estrogenů stává pozitivní, což iniciuje pulzy sekrece LH a vrchol sekrece LH vyvolává ovulaci a počáteční tvorbu corpus luteum. LH stimuluje sekreci estrogenů a progesteronu z corpus luteum.
Během sekreční (luteální) fáze jsou hladiny LH a FSH nízké působením zvýšené hladiny estrogenů, progesteronu a inhibinu. Obecně lze říci, že mírná konstantní hladina cirkulujících estrogenů vyvolává negativní zpětnovazebné působení na sekreci LH, kdežto zvýšená hladina estrogenů působí pozitivní zpětnou vazbu stimulací sekrece LH.Oplodnění a implantace
Největší pravděpodobnost oplození je v době ovulace, tj. mezi 13.-18. dnem menstruačního cyklu. Ovulace spočívá v prasknutí zralého folikulu a v uvolnění vejce, jež je za normálních okolností zachyceno rozšířeným koncem oviduktu. U žen je při ovulaci obvykle uvolňováno vejce jedno, někdy však dvě i více. V případě, že jsou oocyty oplodněny, dochází k vícečetnému těhotenství, jehož produktem jsou heterozygotní dvojčata. Není-li vejce oplozeno do 24 hodin po ovulaci, začíná degenerovat. Oplodnění vajíčka spermií (fertilizace) nastává ve střední části vejcovodu. Spermie se dostávají do vejcovodu vlastním pohybem, vajíčko se pohybuje pasivně stahy svalstva. Vajíčko produkuje chemotaktický faktor, který přitahuje spermie k vajíčku. Z milionů spermií, které se dostávají do pochvy při nechráněném styku jich zhruba 50-100 dosáhne vajíčka a kontaktuje zona pellucida, membránu, která ohraničuje vajíčko. Spermie se vážou na zona pellucida reakcí mezi spermatickými receptory v zoně a specifickými proteiny na plazmatické membráně spermií. Vazba je následována akrozomální reakcí, kdy dochází k rozštěpení akrozómu, lysosomu podobné organele na hlavě spermie, s následným uvolněním lytických enzymů včetně acrosinu (proteása podobná trypsinu). Acrosin podporuje průnik spermie zonou pellucidou. Jakmile jedna spermie dosáhne membránu vajíčka, splývá s ní, snižuje se membránový potenciál vajíčka, což brání polyspermii (oplození vajíčka dalšími spermiemi), vzniká diploidní zygota a začíná embryonální vývoj. Oplozené vejce se začíná rýhovat a pohybuje se vejcovodem do dělohy. V průběhu transportu vejcovodem dosahuje postupně 12- až 16-buněčného stadia. Během 3 dnů, kdy je pasivně dopraveno do dělohy, vytváří kompaktní útvar, morulu. Podstatou rýhování je řada po sobě následujících mitóz. Buňky vzniklé rýhováním se nazývají blastomery (nenabývají velikosti mateřské buňky, vstupují ihned do další mitózy; dělí zygotu na menší elementy, které se posléze diferencují několika směry). Následuje přeměna moruly v blastocystu. Ta se skládá z vnitřní masy buněk (embryoblast, který excentricky přiléhá k jednomu pólu blastocysty) obklopené zevní vrstvou buněk (trofoblast, syntéza hCG). Uvnitř blastocysty je dutina. V dutině děložní zůstává volná blastocysta asi 2 dny, pak následuje její implantace do sliznice děložní. V průběhu implantace (nidace, caa 8. den) se trofoblast diferencuje ve dvě vrstvy: syncytiotrofoblast a cytotrofoblast. Syncytiotrofoblast tvoří mnohojadernou syncytiální zevní vrstvu, která vzniká splýváním mononukleárních elementů cytotrofoblastu. Cytotrofoblast sestává z vniřní vrstvy jednojaderných buněk umístěnou pod syncytiotrofoblastem. Ze syncytiotrofoblastu vyrůstají výběžky, choriové klky, které díky své proteolytické aktivitě erodují endometrium a dochází tak k zanoření blastocysty do děložní sliznice, která hypertrofuje a mění se v decidua basalis, jejím rozvojem a narůstáním choriových klků vzniká placenta. K implantaci dochází, když je endometrium v sekreční fázi okolo 7. dne po oplodnění. Místem implantace je nejčastěji zadní stěna dělohy. Již 9. den je plodové vejce zcela zanořeno do endometria, které je chrání a vyživuje po celou dobu těhotenství. Souběžně s vývojem trofoblastu probíhají vývojové pochody uvnitř blastocysty: diferenciace jednotlivých zárodečných listů (entodermu, ektodermu a mezodermu).Imunologická tolerance
Plod je z hlediska obecné imunologie v intrauterinním prostředí transplantát, štěp, neboť polovina antigenní výbavy je cizí, otcovská. Úspěšně donošené, fyziologické těhotenství vyžaduje potlačení Th1 typu imunitní (transplantační) reakce, s převahou Th2 typu imunitní reakce a vznikem imunologické tolerance. Za navození a udržení imunologické tolerance plodu v průběhu těhotenství je zodpovědná neklasická molekula HLA-G systému (těžký řetězec HLA molekul a beta2mikroglobulin) omezeného polymorfizmu exprimovaná výhradně na materno-fetálním rozhraní na povrchu buněk trofoblastu, kde dochází ke kontaktu s mateřskými lymfocyty přítomnými v tkáni deciduy. V populaci těchto lymfocytů je výrazná převaha NK buněk. NK buňky přítomné v decidue v souvislosti s HLA-G molekulou hrají významnou roli při implantaci a umožňují lýzou deciduálních buněk agresivní invazi trofoblastu. Oproti tomu samotné buňky trofoblastu, jež jsou embryonálního původu, exprimují HLA-G a jsou díky této molekule rezistentní vůči lýze způsobené těmito NK buňkami, čímž je umožněna implantace a zároveň ochrana plodu. V tkáni deciduy v populaci přítomných lymfocytů jsou i cytotoxické CD8 pozitivní lymfocyty s rysy LGL (large granular lymphocytes). Tyto buňky vytvářejí v této lokalizaci cytokinové prostředí, jež navodí převahu Th2 imunitní odpovědi a potlačení cytotoxických reakcí. Proces imunologické tolerance plodu a podpory jeho růstu a vývoje probíhá od prvních okamžiků implantace, je ukončen přibližně do 10. týdne těhotenství a je nadále pevně a nezvratně udržován až do porodu. U matky je v průběhu celého těhotenství navozen a udržován stav imunosuprese a tolerance plodu jako fetálního allotransplantátu. V důsledku toho je po celé těhotenství snížen počet a funkce NK buněk, stejně tak je snížen počet cytotoxických a aktivovaných lymfocytů T. V průběhu těhotenství se také tvoří a jsou detekovatelné alloprotilátky proti paternálním antigenům, jež přispívají k udržení těhotenství. Kromě těchto specifických imunitních reakcí jsou celkové změny v imunologických parametrech mírné a variabilní.Vyšetření prováděná lékařem mohou ve většině případů určit pravděpodobnou příčinu neplodnosti. Pouze okolo 20 % zůstává nevysvětleno - a dokonce i tehdy může být léčba úspěšná. Za neplodnost páru bývá asi ve 40 % případů zodpovědná žena a v dalších 30-40 % muž. Testy potřebné k určení příčiny zahrnují u žen zjištění ovulace, kvality vejcovodů a hormonální hladiny, u mužů pak tvorbu spermií (počet, pohyblivost a tvar).
Ve většině těchto případů (ačkoliv ne vždy) může asistovaná reprodukce pomoci a je prokázáno, že opakované cykly léčby mohou vrátit plodnost na normální úroveň.
Asistované početí obvykle nebývá prvním krokem v léčbě neplodnosti. Nejprve bývají doporučovány jiné možnosti, jako například vhodné načasování pohlavního styku. Postup léčby, který lékař zvolí, závisí především na výsledcích vyšetření. Například preparáty k léčbě neplodnosti spolu s vhodným načasováním styku by nepomohly dvojici, jejíž neplodnost je způsobena uzávěrem vejcovodů ženy. V takovém případě pomůže pouze chirurgické zprůchodnění nebo asistovaná reprodukce.
Možností je celá řada a záleží vždy na diagnóze a zjištěném typu neplodnosti. Pokud je asistovaná reprodukce vhodná, jsou zde možnosti vyvolání ovulace (prostřednictvím léků), umělé oplození - in vitro fertilizace (IVF), (intrafalopiální) přenos gamet do vejcovodů (GIFT), umělé oplození semenem dárce (AID, DI), nitroděložní inseminace s nebo bez superovulace (IUI), umělé oplození darovaného vajíčka a intracytoplazmatická injekce spermií (ICSI) spolu s IVF.
Umělé oplození (IVF) je klasická nejrozšířenější procedura asistované reprodukce na světě. Při IVF se z vaječníku odebere několik vajíček, ta se oplodní v laboratoři spermiemi partnera. Několik vybraných zárodků (embryí) se přenese do dělohy, kde dojde k implantaci a těhotenství. Ačkoliv byla tato metoda vyvinuta pro dvojice, jejichž neplodnost spočívá v poškození vejcovodů, ukázala se jako vhodná v případě endometriózy, problémů se spermiemi (nízký počet nebo špatný tvar) a dokonce i v případech s neznámou příčinou. Studie ukazují, že k otěhotnění dochází asi v 25 % případů na jeden cyklus léčby a pravděpodobnost donošení je o něco málo nižší. Celkový průměrný počet dětí narozených po IVF je okolo 15 % na každý cyklus léčby. Tato čísla se nijak výrazně neliší od údajů pro normálně plodné páry. Většina studií prokázala snížení poměru těhotenství u žen po 35 letech. Z tohoto důvodu mnoho odborníků doporučuje neváhat s léčbou u těch dvojic, kdy je ženě okolo třiceti let.
Placenta sestává z části fetální (chorion) a části mateřské (decidua basalis). Je jediným orgánem, který je tvořen buňkami dvou různých individuí. Plod je k placentě připoután pupečníkem. Placenta je místem fyziologické výměny mezi matkou a plodem, je prostupná pro řadu látek. Z krevního oběhu matky do krve plodu je přenášen kyslík, voda, elektrolyty, cukry, lipidy, bílkoviny, vitamíny, hormony, některé protilátky, ale i různé cizorodé látky, včetně léků a infekčních činitelů (virus zarděnek, AIDS aj.). Opačným směrem prochází CO2, voda, hormony a zbytkové produkty metabolizmu. V placentě se též syntetizuje glykogen a triglyceridy. Tvorby glykogenu je významná zejména v prvních fázích těhotenství, kdy játra plodu plní převážně funkci hematopoetickou.
Placenta též slouží jako endokrinní orgán a produkuje hormony jako lidský choriový gonadotropin (hCG), lidský placentární laktogen (lidský chorionsomatomamotropin, hCS), progesteron, estrogeny a relaxin. Všechny tyto hormony jsou produkovány syncytiotrofoblastem. V první fázi těhotenství se žluté tělísko zvětšuje (corpus luteum graviditatis) a secernuje estrogeny, progesteron a relaxin. Po 6 týdnech těhotenství placenta již produkuje dostatek estrogenů a progesteronu z mateřských a plodových prekurzorů a přebírá funkci vaječníků. Funkce žlutého tělíska se začíná snižovat po 8. týdnu těhotenství, nicméně přetrvává po celou dobu gravidity. Ovariektomie před 6. týdnem gravidity vede k potratu, ale po 6. týdnu již nemá na těhotenství vliv. Placenta je ve většině případů uložena v horní části dělohy. Je vypuzena z dělohy po porodu dítěte ve třetí době porodní.Lidský choriový gonadotropin (hCG)
hCG je glykoprotein skládající se z podjednotek a a b. a podjednotka hCG je identická s a podjednotkou LH, FSH a TSH. hCG je produkován syncytiotrofoblastem a má primárně účinek LH a stimuluje sekreci progesteronu a estrogenů v corpus luteum a pak v placentě. Játra a ledviny plodu rovněž produkují malé množství hCG. Tvoří se již několik dnů po oplodnění budoucím základem placenty a vylučuje se močí. V pozdějších fázích těhotenství je v menším množství produkován placentou. Většina testů na stanovení gravidity je založena na prokazování hCG asi od 10. dne po oplodnění z malého množství moči za krátkou dobu (u nejnovějších testů minuty). Testy prokazují těhotenství již v prvním měsíci a jsou spolehlivé. Pozitivita testu prokazuje těhotenství, neurčí ale, jde-li o těhotenství v děloze či mimoděložní, těhotenství živé, či čerstvě odumřelé. Přesnější a průkaznější je proto stanovení hCG z krve doplněné ultrazvukovým vyšeřením. V rámci prenatálního screeningu vrozených vývojových vad plodu (VVV) se v prvním a druhém trimestru trimestru gravidity vyšetřují v séru matky hladiny free-b-hCG společně s dalšími markery (1. trimestr: PAPP-A, free-b-hCG; 2. trimestr AFP, free-b-hCG, uE3). Vyšší hladiny free-b-hCG poukazují na zvýšené riziko Downova syndromu. hCG není absolutně specifický pro těhotenství. Mimo těhotenství je v moči ve větší míře ještě u některých chorob (nemoci trofoblastu, mola nebo některé nádory pohlavních žláz, a to i u mužů). hCG může být patologicky zvýšen u obou pohlaví u nádorů, které mají stejný původ jako plodové obaly a placenta, a rovněž u některých nádorů vaječníků. Může být stanoven jako tumor marker u jedinců s podezřením na nádor. Buněčné klony germinálních nádorů (zhoubné bujení ze zárodečných buněk) často produkují onkofetální a placentární proteiny jako b-hCG, AFP, CEA (karcinoembryonální antigen) a hCS. Jejich určení přispívá ke zpřesnění diagnózy a může být použito k monitorování léčby.Velký význam má určování hladin b-hCG u choriokarcinomu (nádorové onemocnění trofoblastu; vzácný ale mimořádně zhoubný nádor navazující na normální nebo patologické těhotenství, který záhy metastazuje do vagíny a krevní cestou do plic, jater a mozku, díky chemoterapii 70-100 % kurabilita), kdy pokles titrů b-hCG úzce koreluje s úbytkem nádorových buněk. V moči lze prokázat vysoké hodnoty hCG i při dalším onemocnění mola hydatosa, kdy nadměrným růstem trofoblastu vzniká hroznovitý útvar vyplňující celou děložní dutinu, která je zvětšena. Plod většinou chybí, i když známky těhotenství mohou být patrné. Mola může vzniknout i po potratu. Někdy je provázena krvácením z pohlavních orgánů. Diagnostikuje se ultrazvukem a zejm. histologicky. Některé formy moly (mola proliferans) mají ještě zvýrazněnou tendenci k růstu i do okolí (myometrium a cévy). Léčba moly spočívá v jejím odstranění a následných kontrolách. Hladiny hCG mohou být příležitostně zvýšeny i u nádorů prsu, plic, GIT, ale zde nemá jejich stanovení klinický význam.Lidský chorionsomatomamotropin, lidský placentární laktogen (hCS)
Syncytiotrofoblast také vytváří hormon, který má laktogenní a růstově stimulační aktivitu. Struktura hCS je podobná struktuře lidského růstového hormonu (STH) a hCS má také většinu účinků STH, neboť plní funkci mateřského těhotenského růstového hormonu. Působí retenci dusíku, draslíku a vápníku, lipolýzu a pokles utilizace glukozy v těhotenství, což napomáhá přívodu glukozy plodu. Množství produkovaného hCS je úměrné velikosti placenty, která normálně váží 1/6 váhy plodu. Nízká hladina hCS je signálem placentární insuficience (nedostatečnosti).Relaxin je polypeptidový hormon produkovaný corpus luteum graviditatis a placentou podobný inzulínu. Pomáhá udržet těhotenství inhibicí kontrakcí myometria.Vyvolává relaxaci pánevních vazů a změkčení hrdla děložního, čímž usnadňuje porod.
Fetoplacentární jednotka
V průběhu těhotenství se uplatňuje složitá souhra hormonálních produkcí plodu, matky a placenty. Některé biosyntetické pochody (např. syntéza a konverze steroidních hormonů) jsou výsledkem vzájemného doplnění funkce fetálních nadledvin a placenty, proto mluvíme o fetoplacentární jednotce. Placenta syntetizuje pregnenolon a progesteron z cholesterolu. Část progesteronu vstupuje do cirkulace plodu a stává se substrátem pro tvorbu kortisolu a kortikosteronu v nadledvinách plodu. Část pregnenolonu vstupuje do plodu a spolu s pregnenolonem syntetizovaným v játrech plodu je substrátem pro tvorbu dehydroepiandrosteron sulfátu (DHEAS) a 16-hydroxydehydroepiandrosteron sulfátu (16-OHDHEAS) v nadledvině plodu. DHEAS a 16-OHDHEAS jsou transportovány zpět do placenty, kde DHEAS tvoří estradiol a 16-OHDHEAS tvoří estriol, nejdůležitější estrogen. Intenzita exkrece estriolu močí matky je indikátorem vitality plodu, neboť 16-OHDHEAS v nadledvinách plodu je prekurzorem estriolu tvořeného v placentě, který přechází do krve matky a je vylučován ve značných kvantech v těhotenské moči.Průměrná doba těhotenství je 10 lunárních měsíců, tj. 9 kalendářních měsíců; 40 týdnů, 284 dnů od 1. dne poslední menstruace a 270 dní od početí (koncepce), v němž se z jediné buňky (oplodněného vajíčka – zygoty) vyvine zralý plod (novorozenec). Tato doba se dělí na tři části – trimestry. Během těhotenství probíhají kromě vývoje zárodku (embrya) a plodu (fetu) výrazné změny rovněž v organismu matky. Dochází ke změnám v krevním oběhu (zrychlení srdeční činnosti, zvětšení objemu tekutin, útlak pánevních žil rostoucí dělohou se zhoršením odtoku krve z dolních končetin), v krvi (anémie), v zažívání (pálení žáhy, zácpa), častější je rovněž tvorba zubního kazu, psychické změny, změny v hormonální oblasti atd. (Některé tyto změny mohou značně zatěžovat ženský organismus, zejm. je-li oslaben nemocí. Proto se v těhotenství častěji některé choroby projevují nebo jiné již existující se zhoršují). Nejvýraznější změny jsou patrny na pohlavních orgánech. Vymizí menstruační krvácení, dochází k výraznému zvětšení dělohy (z 60 g až na 1 kg), pohlavní orgány jsou překrveny, zvětšují se prsy a jejich bradavky, zvyšuje se pigmentace prsních dvorců. Na kůži se objevují nažloutlé skvrny (chloasma uterinum). Zejm. zpočátku bývají ranní nevolnosti (vomitus matutinus) a změněné vnímání chuti. Na těhotenství nejčastěji upozorní vynechání menstruačního krvácení. Nápadné jsou též některé změny při gynekologickém vyšetření (např. Gaussovo znamení). Později je možné vyhmatání části plodu a zaznamenání jeho pohybů a srdečních ozev. Těhotná žena je pravidelně sledována, kromě gynekologického vyšetření se sleduje tělesná hmotnost (váha), krevní tlak, moč, popř. glykémie a další parametry. Důležité je rovněž opakované ultrazvukové vyšetření.
Ke konci těhotenství se zvyšuje frekvence nepravidelných kontrakcí dělohy. Zvyšující se sekrece estrogenů, zvyšující se poměr estrogeny:progesteron a produkce prostaglandinu F2 zvyšuje citlivost děložní svaloviny na kontrakční podněty. Zvýšená aktivita kůry nadledvin plodu od 32. týdne gravidity vede k vysokým koncentracím kortisolu v krvi, tím k útlumu sekrece progesteronu a předčasnému porodu. Naopak plody s hypoplastickými ledvinami se rodí opožděně. Hlavním hormonem vyvolávajícím děložní kontrakce je oxytocin. Počet oxytocinových receptorů v myometriu a v decidue (těhotenské endometrium) se během těhotenství zvyšuje díky narůstající koncentraci estrogenů a dosahuje vrcholu v časné fázi porodu, kdy měkne a dilatuje se děložní krček a děložní tělo se stahuje a vypuzuje plod. Sekrece oxytocinu je stimulována reflexně dilatačními podněty z děložního cervixu a pochvy. Jakmile začnou porodní bolesti, kontrakce dělohy dilatují děložní krček a dilatace zvyšuje signály v aferentních nervech, což vede ke zvýšení sekrece oxytocinu. Oxytocin zvyšuje kontrakce dělohy jednak přímým působením na buňky hladké svaloviny dělohy a jednak stimuluje tvorbu prostaglandinů v decidue. Prostaglandiny zvyšují kontrakce indukované oxytocinem. Při vypuzování plodu napomáhají též míšní reflexy a volní kontrakce břišních svalů. Při spuštění začátku porodu může hrát roli i plazmatická koncentrace oxytocinu u plodu. Oxytocin je hormon (nonapeptid) tvořený v hypothalamu, transportovaný ve vazbě na specifický protein neurofysin II. axonálním tokem v nervových drahách z hypothalamu do zadního laloku hypofýzy (neurohypofýza), kde je vylučován do krve. Oxytocin je strukturálně podobný vasopresinu (antidiuretický hormon). Má význam pro vypuzování mléka při kojení, vyplavuje se reflexně při kojení mechanickým drážděním bradavek prsu a vyvolává stahy mlékovodů. Vyvolává stahy dělohy při porodu a orgasmu. Podává se někdy jako lék v porodnictví k posílení činnosti děložního svalstva (zesílení kontrakcí, zastavení krvácení aj.). Používá se buď přímo oxytocin nebo jeho derivát methyloxytocin nebo preparáty z námelu (např. ergometrin, methylergometrin).Tvorba a vylučování mléka v mléčné žláze prsu (mamma) je předpokladem kojení. Mléčné žlázy prodělávají změny již v těhotenství, během něhož vylučují určité množství mleziva (kolostra), které je během prvních dnů po porodu nahrazeno mlékem. Pro plný rozvoj mléčné žlázy jsou nezbytné estrogeny zodpovědné za proliferaci vývodů a progesteron zodpovědný za vývoj lobulů mléčné žlázy. Laktace je řízena hormony (zejm. prolaktinem a oxytocinem). Oxytocin vyvolává kontrakce myoepiteliálních buněk lemujících stěnu vývodů a následnou ejekci mléka prsní bradavkou. Výrazným podnětem pro tvorbu a vylučování mléka je sání bradavek (reflex ejekce mléka), proto po odstavení dítěte tvorba mléka v mléčné žláze ustává. Po vypuzení placenty během porodu dochází k prudkému poklesu hladiny estrogenů a progesteronu. Pokles estrogenů iniciuje laktaci. Prolaktin a estrogeny jsou synergisté podporující růst prsu, ale estrogeny jsou antagonisté prolaktinu, co se týče stimulace tvorby mléka v prsu. Během laktace ustává menstruační cyklus. Kojící ženy mají amenorrhoeu asi 25-30 týdnů. Kojení podporuje sekreci prolaktinu a ten tlumí sekreci GnRH a tím nedochází k působení gonadotropinů na vaječníky. Ovulace je inhibována, neboť hladiny estrogenů a progesteronu jsou velmi nízké. Po znovuobjevení menses je téměř 50 % cyklů v prvých
6 měsících anovulačních. Ženy, které nekojí mají první periodu po porodu asi za 6 týdnů. Lidské mléko má optimální složení všech živin, minerálů a tekutin pro novorozence a kojence. Obsahuje i protilátky, které dítě chrání před některými infekcemi. Zároveň se však do něj mohou dostat i cizorodé látky včetně léků. Kojící matka musí mít dostatečnou výživu (bílkoviny, vitaminy, vápník, dostatek tekutin) a musí ošetřovat prsy jako prevenci jejich zánětu. Během šestinedělí dochází k výrazným hormonálním změnám, které způsobují depresivní stavy. Tyto stavy se mohou vyhrotit až v laktační psychózu.Patologie prsu
Chiariho-Frommelův syndrom je vzácným stavem, kdy přetrvává laktace a amenorrhoea u žen, které po porodu nekojí. Příčinou je přetrvávající sekrece prolaktinu bez sekrece FSH a LH nutných k tvorbě nových folikulů a ovulaci. Galaktorrhoea a amenorrhoea s vysokými hladinami prolaktinu byla pozorována i u netěhotných žen s chromofóbními nádory hypofýzy a u žen, kterým byla přeťata hypofyzární stopka při léčbě rakoviny. Gynekomastie znamená vývoj prsů u mužů. V mírné přechodné formě může být pozorována u novorozenců díky transplacentárnímu přestupu mateřských estrogenů, u normálních chlapců v době puberty a u starších mužů. S bolestivé zvětšením tkáně prsů u mužů se můžeme setkat po předepsaných lécích (léková gynekomastie). Vzniká jako komplikace terapie estrogeny. Nejčastěji se s touto reakcí setkáme u spironolaktonu (antagonista aldosteronu) a cimetidinu (léčba žaludečních vředů). Po vysazení léku dochází obvykle k ústupu změn. Úplná úzdrava však může trvat několik měsíců. Tento stav však není pouze kosmetická změna, neboť bývá bolestivý a může vést k obavám ze zhoubného nádoru. Nejznámějším vedlejším účinkem pří užívání testosteronu (anabolické androgenní steroidy) je rovněž gynekomastie, způsobená aromatizací testosteronu na estradiol. Gynekomastie se též objevuje u nemocných s nádory, které produkují estrogeny, dále u eunuchoidismu vyvolaného primárním poškozením varlat, při hypotyreóze, hypertyreóze a cirhóze jater. Společným rysem mnoha případů gynekomastie je vzestup plazmatického poměru estrogeny: androgeny. Karcinom prsu patří k nejčastějším zhoubným nádorům u žen, postihuje až 6 % ženské populace a mortalita tohoto onemocnění je i přes pokroky v léčbě stále vysoká. Pro léčebný postup jsou rozhodující: rozsah onemocnění (klasifikace TNM, prognóza, volba léčebné metody), biologický charakter nádoru a jeho histologie, věk nemocné, stav ovariální funkce (produkce estrogenů má význam pro indikaci hormonální léčby) a přítomnost či chybění hormonálních receptorů v buňkách nádoru (citlivost k hormonální léčbě). Asi 35 % karcinomů u ženy v plodném věku je závislých na estrogenech, jejich růst je podmíněn přítomností estrogenů v cirkulaci. Ženy s estrogen-dependentním nádorem často mívají remisi nádoru po odstranění vaječníků (ovarektomie). Od dříve prováděné hypofyzektomie a adrenalektomie se upustilo. Karcinom prsu u mužů je vzácné onemocnění vyskytující se u nemocných s Klinefelterovým syndromem a u mužů léčených estrogeny pro karcinom prostaty.