Důležitou otázkou výzkumu HPV je, zda senzor a efektor jsou tatáž buňka, anebo jsou to dva různé vzájemně komunikující typy buněk. Teoreticky existuje několik způsobů takové komunikace. Klasická představa uvažovala uvolnění vazokonstrikčního mediátoru senzorickou buňkou při hypoxii. Weir [1] navrhl hypotézu, podle níž by hypoxie v senzorických buňkách mohla naopak tlumit produkci vazodilatačního mediátoru. Konecně je možné, ze vazokonstrikce je důsledkem komplexní změny koncentrací většího množství vazoaktivních látek, z nichž žádná sama o sobě mediátorem HPV není. Tato představa je založená na skutečnosti, že vazoaktivní působení řady látek je závislé na bazálním tonu plicního cévního hladkého svalu, a tedy i na působení jiných vazoaktivních látek [2, 3]. Cytoplazmy senzorických a efektorových buněk by mohly i přímo komunikovat, jak to bylo prokázáno mezi endoteliálními a svalovými buňkami plicní cévní stěny [4]. Pak by nebyl nutný žádný mediátor a přenos informace by mohl být obdobný jako v hypotéze o senzorické funkci hladkého svalu.
Co podporuje hypotézu o mezibuněčném přenosu informace o hypoxii? Benumof se spolupracovníky [5] zjistili, že izolované plicní artérie se in vitro kontrahují, jsou-li inkubovány v lymfě z plic psů dýchajících hypoxickou směs. Lymfa z plic ventilovaných vzduchem takový účinek neměla. Lloyd [6] vystavil hypoxii in vitro králičí plicní tepnu izolovanou buď úplně, nebo s částí okolní tkáně. Konstrikce cévy nastala pouze ve druhém případě.
Tyto argumenty však nevyvracejí možnost, že hladký sval plicních arteriol je současně senzorem i efektorem HPV. Detailní výzkum možných mediátorů HPV ukázal, ze v plicích je při hypoxii uvolňováno množství látek, které ovlivňují vazokonstrikční odpověď, přestože nejsou hledaným mediátorem. Je možné, že některé z nich by mohly být příčinou vazokonstrikční aktivity lymfy z hypoxických plic. Tento nález Benumofa a spolupracovníků [5] tedy není jednoznačným důkazem existence mediátoru pro HPV. Vazokonstrikci ostatně nelze vyvolat v plicích tím, že se perfundují krví vytékající z jiných plic, v nichž probíhá HPV [7].
Lloydův nález HPV pouze v cévě obklopené parenchymem [6] byl upřesněn rozvojem metod studia izolovaných cév in vitro. HPV se později podařilo vyvolat i v úplně izolovaných plicních arteriolách [8, 9, 10, 11]. Zdá se proto, že HPV je na drobná traumata související s izolací cév mnohem citlivější než jiné cévní reakce, jejichž reprodukce in vitro je bez obtíží.
Lze říci, ze v současnosti převládá spíše hypotéza o přímém působení hypoxie na cévní hladký sval nezprostředkovaný žádným mediátorem. Obligatorní účast mediátoru v mechanismu HPV však není konkluzivně vyloučena. Možné mediátory HPV byly zejména v minulosti intenzívně zkoumány. Následující text shrnuje nejdůležitější poznatky, které tento výzkum přinesl.
Nervová zakončení v plicích náleží k adrenergní, cholinergní i necholinergní-neadrenergní soustavě [12]. Mechanismus HPV pravděpodobně není zprostředkován funkcí centrálního nervového systému, protože vazokonstrikcí odpovídají na hypoxii i denervované plíce [13, 14]. Byla však uvažována možnost lokálního uvolnění mediátoru z nervových zakončení.
U fétu se sympatikus podílí na udržování vysokého odporu plicního cévního řečiště [15]. Nízký plicní cévní odpor dospělého může stimulace sympatiku zvýšit [16]. U dospělých zvířat farmakologická nebo chirurgická sympatektomie posiluje [17, 18] nebo nemění [19, 20] HPV. U novorozeného jehněte tento zákrok HPV tlumí [19]. Vagotomie buď na HPV nemá vliv [17] anebo ji tlumí [21] Přetětí bloudivých nervů však zabrání útlumu HPV vyvolanému stimulací karotických tělísek [22, 23]. Nervy sympatiku tedy zřejmě mají schopnost potencovat HPV u fétu. U dospělého ji však sympatikus i parasympatikus spíše tlumí. Spolu s klesající hustotou inervace směrem do periférie [24], kde je HPV nejsilnější [9, 25], to účast cévních nervových zakončení v mechanismu HPV zpochybňuje.
Neuroendokrinní buňky (nebo také Feyrterovy či Kultschického), umístěné v epitelu dýchacích cest a v alveolárních septech, mají podobnou ultrastrukturu jako hlavní buňky karotických tělísek [26]. Neuroepiteliální tělíska, která jsou z některých takových argyrofilních buněk složena, mají aferentní i eferentní inervaci [27]. Granula neuroendokrinních buněk obsahují vazoaktivní látky jako serotonin, bombesin, enkefalin a peptid odvozený z kalcitoninového genu (CGRP) [28, 29]. Odpovědí neuroepiteliálních tělísek na hypoxii je degranulace [30]. Byla navržena hypotéza, podle které může tato degranulace mít dvojí funkci: uvolňovat mediátor HPV a současně stimulovat zakončení aferentních nervů a tím informovat o alveolární hypoxii centrální nervovou soustavu [31]. K přijetí této hypotézy chybí především identifikace předpokládaného mediátoru.
Žírné buňky jsou v plicích umístěny převážne podél cév [32]. Z vazoaktivních látek obsahují histamin, leukotrieny, prostaglandiny a faktor aktivující trombocyty [33]. In vitro se při hypoxii z žírných buněk uvolňuje histamin [32] a leukotrieny [34]. Po delší hypoxii ubývá v plicních perivaskulárních žírných buňkách granul, v nichž jsou vazoaktivní látky skladovány [32, 35]. Množství granul v peribronchiálních žírných buňkách se nemění [35]. Stabilizace membrány žírných buněk kromolynem, která brání jejich degranulaci, otupuje HPV [34, 36]. Tento účinek je však zřejmě důsledkem působení kromolynu na parasympatikus [37]. V jiných studiích kromolyn HPV nezmenšil [2, 38, 39]. Látka 48/80, která vede k depleci vazoaktivních látek z granul žírných buněk, zmenšuje HPV [40, 41]. Tento účinek však není specifický pro HPV; látka 48/80 oslabuje i vazokonstrikční odpovědi na angiotensin II a prostaglandin F2alfa [42]. Dávka látky 48/80, která již otupuje HPV, nepostačuje ještě k depleci histaminu z žírných buněk [43]. Navíc začíná degranulace mastocytů nejdříve po jedné hodině hypoxie [44, 45], zatímco HPV nastupuje do několika minut [46]. Kočky se zvýšeným počtem plicních žírných buněk mají menší HPV než kočky kontrolní [47].
Žírné buňky se tedy pravděpodobně neúčastní mechanismu HPV. Jejich degranulace při delší hypoxii je spíše nespecifickou reakcí související s poškozením plicní tkáně nedostatkem kyslíku.
Endotel ovlivňuje tonus plicního cévního svalu několika způsoby. Inaktivuje některé vazoaktivní látky cirkulující v krvi (noradrenalin, serotonin, kininy), jiné naopak aktivuje (angiotensin). Řadu dalších vazoaktivních látek endoteliální buňky samy tvoří (prostacyklin, oxid dusnatý a prípadně další, dosud ne zcela charakterizované endoteliální relaxační a hyperpolarizační faktory, endoteliny, kyslíkové radikály, faktor aktivující trombocyty). Endotel snad může ovlivňovat cévní hladký sval i přímou komunikací v místech, kde jsou jejich cytoplazmy propojeny [3]. Hypoxie může ovlivňovat některé endoteliální funkce (např. konverzi angiotensinu) [48]. Hypotéza, podle níž lze HPV vysvětlit jako hypoxií vyvolanou změnu endoteliální produkce vazoaktivní látky, je proto poměrně atraktivní. Experimentální nálezy jí však dostatečně nepodporují.
Studium účinku odstranění endotelu na reaktivitu v celých plicích je mimorádně obtížné. Různými chemickymi zásahy lze sice endotel odstranit, tím se však odstraní endotel i z plicních kapilár a následkem je těžký plicní edém. Nicméně, když je pozkození plicního endotelu mírnější, takže plicní edém není těžký, lze pozorovat tendenci k zesílení HPV [49]. To naznačuje, ze intaktní endotel není pro HPV nezbytný.
Problém edému v důsledku odstranění endotelu odpadá při použití izolovaných cév in vitro, avšak odstranit endotel z periferních plicních tepének, nejvíce odpovědných za HPV [9, 25], tak, aby se nepoškodil cévní hladký sval, je mimořádně obtížné. Když se to podaří, není iniciální odpověď těchto malých arteriol na hypoxii signifikantně změněná, i když může téměř zaniknout schopnost zvýšený tonus dlouhodobě udržet [10]. Ve velkých plicních cévách, které jsou z hlediska HPV poněkud méně relevantní [9, 25], způsobila technicky snáze proveditelná denudace endotelu v různých studiích buď zmenšení [50, 51, 52], nebo zvětšení [53, 54] setrvalé hypoxické konstrikce, anebo tuto odpověď neovlivnila [55, 56]. Částečným vysvětlením těchto rozporných výsledků může být nález Rodmana a spolupracovníků [57]. Podle nich odstranění endotelu z plicních tepen inhibovalo vazokonstrikční odpověď na úplnou anoxii, avšak potencovalo odpověď na fyziologicky významnější méně silnou hypoxii.
Je tedy velmi pravděpodobné, že aktivita endoteliálních buněk může ovlivňovat vazokonstrikční odpovědi na hypoxii i na jiné podněty. Specificita působení endotelu v mechanismu HPV je však nepravděpodobná.
Thrombocyty obsahují množství vazoaktivních látek ( histamin, serotonin, prostaglandiny, tromboxan, noradrenalin, faktor aktivující trombocyty a další). Ty se uvolňují při stimulaci destiček [58]. Podstatnou úlohu trombocytů v HPV vylučuje přítomnost srovnatelné odpovědi v plicích promytých a perfundovaných roztokem, který krevní destičky neobsahuje [59].
| Předchozí část... |
|
1. Weir EK: Hypothesis. Does normoxic pulmonary vasodilation rather than hypoxic vasoconstriction account for the pulmonary pressor response to hypoxia? Lancet 1978; 8062: 476-477.
2. Howard P, Barer GR, Thompson B, Warren PM, Abbott CJ, Mungall IPF: Factors causing and reversing vasoconstriction in unventilated lung. Respir Physiol 1975; 24: 325-345.
3. Altura BM: Pharmacology of the pulmonary circulation: an overview. In: Will JA, Dawson CA, Weir EK, Buckner CK, Eds. The pulmonary circulation in health and disease. Orlando, Academic Press, 1987; 79-95.
4. Rhodin JAG: Microscopic anatomy of the pulmonary vascular bed in the cat lung. Microvasc Res 1978; 15: 169-193.
5. Benumof JL, Mathers JM, Wahrenbrock EA: The pulmonary interstitial compartment and the mediator of hypoxic pulmonary vasoconstriction. Microvasc Res 1978; 15: 69-75.
6. Lloyd TC: Hypoxic pulmonary vasoconstriction: role of perivascular tissue. J Appl Physiol 1968; 25: 560-565.
7. Hauge A: Hypoxia and pulmonary vascular resistance: the relative effects of pulmonary arterial and alveolar PO2. Acta Physiol Scand 1969; 76: 121-130.
8. Harder DR, Madden JA, Dawson C: Hypoxic induction of Ca2+-dependent action potentials in small pulmonary arteries of the cat. J Appl Physiol 1985; 59: 1389-1393.
9. Madden JA, Dawson CA, Harder DR: Hypoxia-induced activation in small isolated pulmonary arteries from the cat. J Appl Physiol 1985; 59: 113-118.
10. Leach RM, Robertson TP, Twort CHC, Ward JPT: Hypoxic vasoconstriction in rat pulmonary and mesenteric arteries. Am J Physiol 1994; 266: L223-L231.
11. Archer SL, Huang JMC, Reeve HL, Hampl V, Tolarová S, Michelakis E, Weir EK: Differential distribution of electrophysiologically distinct myocytes in conduit and resistance arteries determines their response to nitric oxide and hypoxia. Circ Res 1996; 78: 431-442. (abstrakt)
12. Inoue T, Kannan MS: Nanadrenergic and noncholinergic excitatory neurotransmission in rat intrapulmonary artery. Am J Physiol 1988; 254: H1142-H1148.
13. Nisell O: Effects of oxygen and carbon dioxide on the circulation of isolated and perfused lungs of the cat. Acta Physiol Scand 1949; 16: 121-127.
14. Robin ED, Theodore J, Burke CM, Oesterle SN, Fowler MB, Jamieson SW, Baldwin JC, Morris AJ, Hunt SA: Hypoxic pulmonary vasoconstriction persists in the human transplanted lung. Clin Sci 1987; 72: 283-287.
15. Campbel AGM, Cockburn F, Dawes GS, Milligan JE: Pulmonary vasoconstriction in asphyxia during cross-circulation between twin foetal lambs. J Physiol 1967; 192: 111-121.
16. Ingram RH, Szidon JP, Skalak R, Fishman AP: Effects of sympathetic nerve stimulation on the pulmonary arterial tree of the isolated lobe perfused in situ. Circ Res 1968; 22: 801-815.
17. Kazemi H, Bruecke PE, Parsons EF: Role of the autonomic nervous system in the hypoxic response of the pulmonary vascular bed. Respir Physiol 1972; 15: 245-254.
18. Ohmura A, Pace NL, Wong KC, Johansen RK: Hypoxic pulmonary vasoconstriction and the pharmacologically denervated lung. Roles of cardiac ouitput and sympathetic nervous system. Anaesthesia 1982; 37: 152-160.
19. Custer JR, Hales CA: Chemical sympathectomy decreases alveolar hypoxic vasoconstriction in lambs but not in sheep. J Appl Physiol 1986; 60: 32-37.
20. Lodato RF, Michael JR, Murray PA: Absence of neural modulation of hypoxic pulmonary vasoconstriction in conscious dogs. J Appl Physiol 1988; 65: 1481-1487.
21. Lagneaux D: Relation between peripheral chemoreceptors stimulation and pulmonary arterial blood pressure in rats. Arch Int Physiol Biochim 1986; 94: 127-134.
22. Chapleau MW, Wilson LB, Gregory TJ, Levitzky MG: Chemoreceptor stimulation interferes with regional hypoxic pulmonary vasoconstriction. Respir Physiol 1988; 71: 185-200.
23. Wilson LB, Levitzky MG: Chemoreflex blunting of hypoxic pulmonary vasoconstriction is vagally mediated. J Appl Physiol 1989; 66: 782-791.
24. Richardson JB: Innervation of the pulmonary circulation: an overview. In: Will JA, Dawson CA, Weir EK, Buckner CK, Eds. The pulmonary circulation in health and disease. Orlando, Academic Press, 1987; 9-14.
25. Shirai M, Sada K, Ninomiya I: Effects of regional alveolar hypoxia and hypercapnia on small pulmonary vessels in cats. J Appl Physiol 1986; 61: 440-448.
26. Moosavi H, Smith P, Heath D: The Feyrter cell in hypoxia. Thorax 1973; 28: 729-741.
27. Lauweryns JM, van Lommel A: Ultrastructure of nerve endings and synaptic junctions in rabbit intrapulmonary neuroepithelial bodies: a single and serial sections analysis. J Anat 1987; 151: 65-83.
28. Taylor W: Pulmonary argyrophil cells at high altitude. J Pathol 1977; 122: 137-144.
29. Lauweryns JM, van Ranst L: Calcitonin gene related peptide immunoreactivity in rat lung: light and electron microscopic study. Thorax 1987; 42: 183-189.
30. Lauweryns JM, de Bock V, Guelinckx P, Decramer M: Effects of unilateral hypoxia on neuroepithelial bodies in rabbit lungs. J Appl Physiol 1983; 55: 1665-1668.
31. Lauweryns JM, van Ranst L, Lloyd RV, D.T OC: Chromogranin in bronchopulmonary neuroendocrine cells. Immunocytochemical detection in human, monkey, and pig respiratory mucosa. J Histochem Cytochem 1987; 35: 113-118.
32. Haas F, Bergofsky EH: Role of mast cell in the pulmonary pressor response to hypoxia. J Clin Invest 1972; 51: 3154-3162.
33. Chand N, Diamantis W, Sofia RD: Relationship of pharmacologic agents, pulmonary endothelial cells and pulmonary circulation. In: Will JA, Dawson CA, Weir EK, Buckner CK, Eds. The Pulmonary Circulation in Health and Disease. Orlando, FL, Academic Press, 1987; 147-165.
34. Ahmed T, Oliver W, Frank BL, Robinson MJ, Wanner A: Hypoxic pulmonary vasoconstriction in conscious sheep: role of mast cell degranulation. Am Rev Respir Dis 1982; 126: 291-297.
35. Nadziejko CE, Loud AV, Kikkawa Y: Effect of alveolar hypoxia on pulmonary mast cells in vivo. Am Rev Respir Dis 1989; 140: 743-748.
36. Ahmed T, Oliver W, Marchette B: Modification of hypoxic pulmonary vasoconstriction by aerosolized cromolyn sodium. Clin Respir Physiol 1986; 22: 61-64.
37. Rengo F, Trimarco B, Ricciardelli B, Volpe M, Violini R, Sacca L, Chiariello M: Effects of disodium cromoglycate on hypoxic pulmonary hypertension in dogs. J Pharmacol Exp Ther 1979; 211: 686-689.
38. Frantz EG, Schreiber MD, Soifer SJ: Cromolyn sodium does not prevent hypoxia-induced pulmonary hypertension in newborn and young lambs. J Develop Physiol 1988; 10: 555-565.
39. Pearl RG: Cromolyn sodium does not inhibit hypoxic pulmonary vasoconstriction in sheep. Anesth Analg 1990; 71: 83-87.
40. Hauge A, Melmon KL: Role of histamine in hypoxic pulmonary hypertension in the rat. II. Depletion of histamine, serotonin and catecholamines. Circ Res 1968; 22: 385-392.
41. Hauge A, Staub NC: Prevention of hypoxic vasoconstriction in cat lung by histamine-releasing agent 48/8O. J Appl Physiol 1969; 26: 693-699.
42. McMurtry IF, Dickey DW, Souhrada J, Reeves JT, Grover RF: Vascular effects of compound 48/80 in isolated lungs and pulmonary arteries. Artery 1977; 3: 1-12.
43. Brashear RE, Martin RR, Ross JC: In vivo histamine levels with hypoxia and compound 48/80. Am J Med Sci 1970; 260: 21-27.
44. Kay JM, Waymire JC, Grover RF: Lung mast cell hyperplasia and pulmonary histamine-forming capacity in hypoxic rats. Am J Physiol 1974; 226: 178-184.
45. Mungall IPF: Hypoxia and lung mast cells: influence of disodium cromoglycate. Thorax 1976; 31: 94-100.
46. Jensen KS, Micco AJ, Czartolomna J, Latham L, Voelkel NF: Rapid onset of hypoxic vasoconstriction in isolated lungs. J Appl Physiol 1992; 72: 2018-2023.
47. Martin LF, Tucker A, Munroe ML, Reeves JT: Lung mast cells and hypoxic pulmonary vasoconstriction in cats. Respiration 1978; 35: 73-77.
48. Keane PM, Kay JM, Suyama KL, Gauthier D, Andrew K: Lung angiotensin converting enzyme activity in rats with pulmonary hypertension. Thorax 1982; 37: 198-204.
49. Hill NS, Rounds S: Vascular reactivity is increased in rat lungs injured with a-naphtylthiourea. J Appl Physiol 1983; 54: 1693-1701.
50. Bennie RE, Packer CS, Powell DR, Jin N, Rhoades RA: Biphasic response of pulmonary artery to hypoxia. Am J Physiol 1991; 261: L156-L163.
51. Archer SL, Huang J, Henry T, Peterson D, Weir EK: A redox-based O2 sensor in rat pulmonary vasculature. Circ Res 1993; 73: 1100-1112.
52. Demiryurek AT, Wadsworth RM, Kane KA, Peacock AJ: The role of endothelium in hypoxic constriction of human pulmonary artery rings. Am Rev Respir Dis 1993; 147: 283-290.
53. Yuan X-J, Tod ML, Rubin LJ, Blaustein MP: Contrasting effects of hypoxia on tension in rat pulmonary and mesenteric arteries. Am J Physiol 1990; 259: H281-H289.
54. Ogata M, Ohe M, Katayose D, Takishima T: Modulatory role of EDRF in hypoxic contraction of isolated porcine pulmonary arteries. Am J Physiol 1992; 262: H691-H697.
55. Marshall C, Marshall BE: Hypoxic pulmonary vasoconstriction is not endothelium dependent. Proc Soc Exp Biol Med 1992; 201: 267-270.
56. Kovitz KL, Aleskowitch TD, Sylvester JT, Flavahan NA: Endothelium-derived contracting and relaxing factors contribute to hypoxic responses of pulmonary arteries. Am J Physiol 1993; 265: H1139-H1148.
57. Rodman DM, Yamaguchi T, O'Brien RF, McMurtry IF: Methylene blue enhances hypoxic contraction in isolated rat pulmonary arteries. Chest 1988; 93: 93S-94S.
58. Mattiason I, Mattiason B, Hood B: The efflux rate of norepinephrine from platelets and its relation to blood pressure. Life Sci 1979; 24: 2265-2272.
59. McMurtry IF: Angiotensin is not required for hypoxic constriction in salt solution-perfused rat lungs. J Appl Physiol 1984; 56: 375-380.
| Předchozí část... |
|