Deriváty kyseliny arachidonové se tvoří po uvolnění arachidonové kyseliny z plazmatické membrány působením fosfolipáz A a C pod vlivem řady fyziologických i patologických podnětů [1]. V buňkách může být arachidonová kyselina přeměňována třemi enzymatickými systémy. Na cytoplazmatickou membránu vázaný prostaglandinsyntetázový komplex (s klíčovým enzymem cyklooxygenázou) tvoří prostaglandiny a tromboxany [2]. Lipoxygenázy přetváří arachidonovou kyselinu na leukotrieny, z nichž některé (C a D) mají peptidovou složku [3]. Tretí možností je zpracování arachidonové kyseliny monooxidázou spojenou s cytochromem P450 na deriváty epoxidové povahy [4]. Všechny tyto tzv. eikosanoidy mají četné, většinou lokální a dosud ne zcela probádané účinky na hladký sval. Většina leukotrienů, tromboxan a některé prostaglandiny působí plicní vazokonstrikci [5, 6]. Jiné prostaglandiny a některé produkty monooxidázy patří naopak k látkám se silným vazodilatačním působením na plíce [5, 7]. Plíce mají enzymatické vybavení pro tvorbu i inaktivaci všech tříd eikosanoidů [2, 7]. Deriváty arachidonové kyseliny tedy představují systém schopný úcinně se podílet na regulaci plicních cév [8, 9].
Prostaglandiny byly navrženy jako mediátory HPV na základě práce Saida a spolupracovníků [10], kde byla hypoxická vazokonstrikce v izolovaných kočičích plicích zrušena inhibitorem cyklooxygenázy aspirinem. V pokusech bez aspirinu zjistili tito autoři zvýšené množství prostaglandinů v perfuzátu vytékajícím z preparátu při hypoxii. Následující pokusy s inhibicí cyklooxygenázy různými látkami však přinesly konzistentně opačné výsledky: nezměněnou nebo posílenou HPV (Tabulka 6-1). Po inhibici syntézy prostaglandinu se silná HPV objevuje i u jedinců, u nichž je jinak minimální [11, 12]. Aspirin a indometacin (inhibitory cyklooxygenázy) brání postupnému slábnutí opakovaných vazokonstrikčních odpovědí izolovaných plic na hypoxii [13, 14]. Plazmatická koncentrace vazokonstrikčního tromboxanu A2 se při HPV nemění [15].
| Inhibitor |
|
Reference |
| Aspirin |
- + |
[10] [24, 25] |
| Kyselina acetylosalycilová |
|
[26] |
| Meklofenamát |
0 |
[27] [26, 28, 29] |
| Indomethacin |
0 |
[27, 30, 31, 32, 16] [26, 24, 20, 29, 15, 33, 34] |
| Ibuprofen |
|
[29] |
| BW755c |
0 |
[35] [29, 32] |
| Kyselina nordihydroguaiareová |
|
[32] |
Potenciace HPV při inhibici cyklooxygenázy by teoreticky mohla být důsledkem přesunu arachidonové kyseliny jako substrátu od zablokované cyklooxygenázy k lipoxygenázové cestě. Produkce leukotrienů (s vazokonstrikčním účinkem) by se tak mohla zvýšit. Ve skutečnosti se však takový mechanismus neuplatňuje a uvedené nálezy jsou spíše potvrzením tlumivého působení prostaglandinů na HPV. Bylo totiž zjištěno, že inhibice cyklooxygenázy nezvyšuje tvorbu leukotrienů v plicích [16]. Navíc BW 755c a kyselina nordihydroguaiareová inhibují současně cyklooxygenázu i lipoxygenázu a HPV nezmenšují (Tabulka 6-1).
Plicní tkáň reaguje na různé vazokonstrikční podněty včetně hypoxie zvýšením tvorby vazodilatačních prostaglandinů [17, 18]. To brání přílišnému zvýšení intravaskulárního tlaku a snad i vzniku plicního edému. Prostaglandiny s vazodilatačním účinkem, zejména prostacyklin, oslabují HPV [13, 19].
Prostaglandiny tedy nejsou mediátorem HPV, jejich úloha však není zanedbatelná. Především jsou faktorem, který se podílí na nízkém bazálním tonu plicních cév [20, 21] (i když existují významné mezidruhové rozdíly v míře tohoto působení [22]) . Tím, že hypoxickou plicní vazokonstrikci za různých okolností více či méně tlumí, přispívají prostaglandiny pravděpodobne k mnohým známým vnitrodruhovým a možná i mezidruhovým rozdílům v reaktivitě plicního oběhu na akutní hypoxii [11, 23, 22].
Leukotrieny byly v poslední době jedním z nejvážnějších kandidátů na mediátor HPV. V plicích jsou syntetizovány v blízkosti cévní stěny. Obsah leukotrienů v bronchopulmonální laváži se při akutní hypoxii podle některých autorů [36, 37] zvyšuje, po jejím ukončení opět klesá. Jiní autoři však změny obsahu leukotrienů v bronchopulmonální laváži, v lymfě, v plicní tkáni, v perfuzátu ani v plicní tekutině (u ovčího fétu) při akutní hypoxii nenalezli [38, 39, 33]. Podobně proužky lidské plicní tkáně ani izolované buňky plicního parenchymu prasat v pokuse in vitro nevylučují při hypoxii leukotrieny [40, 41]. Procedura bronchoalveolární laváže může sama zvyšovat obsah leukotrienů a prostaglandinů v lavážní tekutině [39]. Navíc leukotrien C4 podaný exogenně do dýchacích cest neovlivňuje plicní cévní odpor ani HPV [39].
| Inhibitor |
|
Reference |
| Diethylkarbamazin |
0 + |
[42, 43] [44, 45] [37] |
| U-60257 |
|
[42, 46, 47] |
| Kyselina nordihydroguaiareová |
0 + |
[48] [44, 32] [49] |
| Kyselina eikosatetrayenová |
|
[49] |
| BW755c |
0 + nebo 0 |
[35, 47] [48, 29] [50] |
| AA861 |
|
[39] |
| RG5901 |
|
[51] |
Někteří autoři popsali potlačení HPV inhibicí syntézy leukotrienů (Tabulka 6-2) či zablokováním jejich účinku na cílové tkáně (Tabulka 6-3). Tabulky 6-2 a 6-3 však ukazují, že údaje o účinku blokády působení nebo syntézy lekotrienů na hypoxickou plicní vazokonstrikci jsou rozporné. Převažují práce, které mediátorovou úlohu lekotrienů v HPV nepotvrzují.
| Látka |
|
Reference |
| FPL55712 |
0 |
[42] [44, 45, 34] |
| FPL57231 |
|
[52, 53, 54, 46] |
| LY171883 |
|
[51] |
| L-648051 |
|
[51] |
| L-649923 |
|
[50] |
| ONO-411 |
|
[55] |
Inhibitory lipoxygenázy mají antioxidační vlastnosti [56] a tedy podobně jako hypoxie mění redoxní stav buněk. Ten je asi důležitým faktorem v mechanismu HPV. Je proto možné, že ovlivnění reaktivity plicních cév na hypoxii podáním inhibitorů lipoxygenázy není prostým důsledkem úbytku leukotrienů (jejich množství nebylo v uvedených studiích měřeno), nýbrž je působeno jiným vlivem na mechanismus HPV. Navíc při inhibici lipoxygenázy látkou U-60257 je oslabena nejen HPV, ale i vazokonstrikční působení angiotensinu II [47]. Látky FPL 55712 a FPL 57231, používané k blokádě leukotrienových receptorů, jsou současně inhibitory fosfodiesterázy cyklických nukleotidů [55]. Zbývající blokátory leukotrienových receptorů uvedené v Tabulce 6-3 takový účinek nemají a HPV neoslabují. Při použití FPL 55712 a FPL 57231 byl současně s oslabením HPV pozorován pokles systémového tlaku [53, 57]. Všechny tyto údaje ukazují, že oslabení HPV těmito látkami může být důsledkem jejich nespecifického působení na tonus cévního hladkého svalu [58].
Předpokládanou úlohu leukotrienů při HPV zpochybňuje také jejich účast při zánětu [3], při němž bývá HPV utlumena [59, 60, 61] (Obr. 5-2). Leukotrieny na rozdíl od akutní hypoxie výrazně zvyšují permeabilitu plicních cév [62, 63, 64]. Bronchiální hladké svaly jsou na leukotrieny citlivější než svalovina plicních cév [65, 66]. Odpor dýchacích cest se však při HPV významne nemění [67]. Leukotrieny působí konstrikci více v žilní než v tepenné části plicního řečiště [68, 69, 3]. Při hypoxii je tomu naopak. Nástup i ústup vazokonstrikce je podstatně rychlejší při akutní hypoxii než po podání leukotrienů.
Leukotrieny tedy nemají v HPV úlohu mediátoru, mohou však HPV modulovat v závislosti na momentálním stavu plicní tkáně.
Z předchozího textu je patrné, že se přes obrovské úsilí dosud nepodařilo identifikovat látku, která by prokazatelně byla mediátorem HPV. Tato skutečnost přispívá nenemalou měrou k tomu, že se dnes většina badatelů kloní spíše k představě HPV jako endogenního mechanismu hladkého svalu. Nicméně otázka mechansimu HPV zůstává otevřená.
| Předchozí část... |
|
1. Smith WL: Prostaglandin biosynthesis and its compartmentation in vascular smooth muscle and endothelial cells. Annu Rev Physiol 1986; 48: 251-262.
2. Hyman AL, Spannhake EW, Kadowitz PJ: Prostaglandins and the lung. Am Rev Respir Dis 1978; 117: 111-136.
3. Garcia JGN, Noonan TC, Jubiz W, Malik AB: Leukotrienes and the pulmonary microcirculation. Am Rev Respir Dis 1987; 136: 131-169.
4. Fitzpatrick FA, Murphy RC: Cytochrome P-450 metabolism of arachidonic acid: formation and biological actions of "epoxygenase"-derived eicosanoids. Pharmacol Rev 1989; 40: 229-241.
5. Weir EK, Grover RF: The role of endogenous prostaglandins in the pulmonary circulation. Anesthesiology 1978; 48: 201-212.
6. Kadowitz PJ, McNamara DB, Hyman AL: Pulmonary vascular responses to eicosanoids. In: Will JA, Dawson CA, Weir EK, Buckner CK, Eds. The Pulmonary Circulation in Health and Disease. Orlando, Academic Press, 1987; 129-146.
7. McGiff JC, Carroll MA: Cytochrome P-450-related arachidonic acid metabolites. Am Rev Respir Dis 1987; 136: 488-491.
8. Hyman AL, Spannhake EW, Kadowitz PJ: Divergent responses to arachidonic acid in the feline pulmonary vascular bed. Am J Physiol 1980; 239: H40-H46.
9. Littner MR, Kazmi GM, Lott FD: Effects of A 23187, exogenous fosfolipase A2 and exogenous arachidonic acid on pulmonary vascular resistance in isolated rabbit lung. J Pharmacol Exp Ther 1987; 242: 974-980.
10. Said SI, Yoshida T, Kitamura S, Vreim C: Pulmonary alveolar hypoxia: release of prostaglandins and other humoral mediators. Science 1974; 185: 1181-1183.
11. Hales CA, Rouse ET, Slate JL: Influence of aspirin and indomethacin on variability of alveolar hypoxic vasoconstriction. J Appl Physiol 1978; 45: 33-39.
12. Lejeune P, Deloof T, Leeman M, Mélot C, Naeije R: Multipoint pulmonary vascular pressure/flow relationships in hypoxic and in normoxic dogs: effects of nitrous oxide with and without cyclooxygenase inhibition. Anesthesiology 1988; 68: 92-99.
13. Alexander JM, Nyby MD, Jasberg KA: Prostaglandin synthesis inhibition restores hypoxic pulmonary vasoconstriction. J Appl Physiol 1977; 42: 903-908.
14. Littner MR, Nyby M, Jasberg K: Restoration of hypoxic pulmonary vasoconstriction following normoxia in isolated dog lungs occurs in the presence but not in the absence of prostaglandin synthesis inhibitors. Respiration 1983; 44: 450-459.
15. Shams H, Schulz H, Mohr M, Kobayashi H, Mesch U, Das A, Scheid P, Piiper J: Cyclooxygenase inhibition and effects of hypoxia on pulmonary circulation and gas exchange in anesthetized dogs. Respi Physiol 1989; 75: 39-50.
16. Davidson D, Sing M, Wallace GF: Role of leukotriene C4 in pulmonary hypertension: platelet-activating factor vs. hypoxia. J Appl Physiol 1990; 68: 1628-1633.
17. Voelkel NF, Gerber JG, McMurtry IF, Nies AS, Reeves JT: Release of vasodilator prostaglandin, PGI2, from isolated rat lung during vasoconstriction. Circ Res 1981; 48: 207-213.
18. Catravas JD, Hofman WF, Ehrhart IC: Prostanoid inhibition potentiates vasoconstrictor response to acetylcholine in dog lung. J Appl Physiol 1986; 61: 1035-1040.
19. Archer SL, Chesler E, Cohn JN, Weir EK: ZK 36-374, a stable analog of prostacyclin, prevents acute hypoxic pulmonary hypertension in the dog. J Am Coll Cardiol 1986; 8: 1189-1194.
20. Lock JE, Olley PM, Soldin S, Coceani F: Indomethacin-induced pulmonary vasoconstriction in the conscious newborn lamb. Am J Physiol 1980; 238: H639-H651.
21. Walker BR, Voelkel NF, Reeves JT: Pulmonary pressor response after prostaglandin synthesis inhibition in conscious dogs. J Appl Physiol 1982; 52: 705-709.
22. Barnard JW, Wilson PS, Moore TM, Thompson WJ, Taylor AE: Effect of nitric oxide and cyclooxygenase products on vascular resistance in dog and rat lungs. J Appl Physiol 1993; 74: 2940-2948.
23. Ahmed T, Oliver W, Wanner A: Variability of hypoxic pulmonary vasoconstriction in sheep: role of prostaglandins. Am Rev Respir Dis 1983; 127: 59-62.
24. Hales CA, Rouse E, Buchwald IA, Kazemi M: Role of prostaglandins in alveolar hypoxic vasoconstriction. Respir Physiol 1977; 29: 151-162.
25. Mazmanian GM, Audet B, Brink C, Cerrina J, Kirkiacharian S, Weiss M: Methylene blue potentiates vascular reactivity in isolated rat lungs. J Appl Physiol 1989; 66: 1040-1045.
26. Vaage J, Bjertnaes L, Hauge A: The pulmonary vasoconstrictor response to hypoxia: effects of inhibitors of prostaglandin biosynthesis. Acta Physiol Scand 1975; 95: 95-101.
27. Weir EK, McMurtry IF, Tucker A, Reeves JT, Grover RF: Prostaglandin synthetase inhibitors do not decrease hypoxic pulmonary vasoconstriction. J Appl Physiol 1976; 41: 714-718.
28. McMurtry IF, Davidson AB, Reeves JT, Grover RF: Inhibition of hypoxic pulmonary vasoconstriction by calcium antagonists in isolated rat lungs. Circ Res 1976; 38: 99-104.
29. Rubin LJ, Hughes JD, Lazar JD: The effects of eicosanoid synthesis inhibitors on normoxic and hypoxic pulmonary vascular tone in dogs. Am Rev Respir Dis 1985; 132: 93-98.
30. Madden JA, Dawson CA, Harder DR: Hypoxia-induced activation in small isolated pulmonary arteries from the cat. J Appl Physiol 1985; 59: 113-118.
31. Gordon JB, Tod ML, Wetzel RC, McGeady ML, Adkinson NF, Sylvester JT: Age-dependent effects of indomethacin on hypoxic vasoconstriction in neonatal lamb lungs. Pediatr Res 1988; 23: 580-584.
32. Gottlieb JE, McGeady M, Adkinson NF, Sylvester JT: Effects of cyclo- and lipoxygenase inhibitors on hypoxic vasoconstriction in isolated ferret lungs. J Appl Physiol 1988; 64: 936-943.
33. Schnader J, Undem B, Adams GK, Peters SP, Adkinson NF, Sylvester JT: Effects of hypoxia on leukotriene activity and vasomotor tone in isolated sheep lungs. J Appl Physiol 1990; 68: 2457-2465.
34. Tseng CM, McGeady M, Privett T, Dunn A, Sylvester JT: Does leukotriene C4 mediate hypoxic vasoconstriction in isolated ferret lungs? J Appl Physiol 1990; 68: 253-259.
35. Garrett RC, Foster S, Thomas HM: Lipoxygenase and cyclooxygenase blockade by BW 755C enhances pulmonary hypoxic vasoconstriction. J Appl Physiol 1987; 62: 129-133.
36. Morganroth ML, Stenmark KR, Zirrolli JA, Mauldin R, Mathias M, Reeves JT, Murphy RC, Voelkel NF: Leukotriene C4 production during hypoxic pulmonary vasoconstriction in isolated rat lungs. Prostaglandins 1984; 28: 867-875.
37. Lonigro AJ, Sprague RS, Stephenson AH, Dahms TE: Relationship of leukotriene C4 and D4 to hypoxic pulmonary vasoconstriction in dogs. J Appl Physiol 1988; 64: 2538-2543.
38. Schnader J, Undem B, Adams K, Peters S, Sylvester J: Leukotriene (LT) levels during hypoxic pulmonary vasoconstriction (HPC) in isolated sheep lungs. Am. Rev. Respir. Dis. 1986; 133: A226.
39. McDonnell TJ, Westcott JY, Czartolomna J, Voelkel NF: Role of peptidoleukotrienes in hypoxic pulmonary vasoconstriction in rats. Am J Physiol 1990; 259: H751-H758.
40. Patterson NAM: Influence of hypoxia on histamine and leukotriene release from disperse porcine lung cells. J Appl Physiol 1986; 61: 1790-1795.
41. Peters SP, Lichtenstein LM, Adkinson NF: Mediator release from human lung under conditions of reduced oxygen tension. J Pharmacol Exp Ther 1986; 238: 8-13.
42. Morganroth ML, Reeves JT, Murphy RC, Voelkel NF: Leukotriene synthesis and receptor blockers block hypoxic pulmonary vasoconstriction. J Appl Physiol 1984; 56: 1340-1346.
43. Morganroth ML, Stenmark KR, Morris KG, Murphy RC, Mathias M, Reeves JT, Voelkel NF: Diethylcarbamazine inhibits acute and chronic hypoxic pulmonary hypertension in awake rats. Am Rev Respir Dis 1985; 131: 488-492.
44. Leffler CW, Mitchell JA, Green RS: Cardiovascular effects of leukotrienes in neonatal piglets: role in hypoxic pulmonary vasoconstriction? Circ Res 1984; 55: 780-787.
45. Schuster DP, Dennis DR: Leukotriene inhibitors do not block hypoxic pulmonary vasoconstriction in dogs. J Appl Physiol 1987; 62: 1808-1813.
46. Raj JU, Chen P: Role of eicosanoids in hypoxic vasoconstriction in isolated lamb lungs. Am J Physiol 1987; 253: H626-H633.
47. McCormack DG, Paterson NAM: The contrasting influence of two lipoxygenase inhibitors on hypoxic pulmonary vasoconstriction in anesthetized pigs. Am Rev Respir Dis 1989; 139: 100-105.
48. Gottlieb J, McCeady M, Adkinson NF, Hayes E, Sylvester JT: Inhibition of hypoxic pulmonary vasoconstriction in ferret lungs by nordihydroguairetic acid (NDGA). Am. Rev. Respir. Dis. 1984; 129: A343.
49. Brashers VL, Peach MJ, Rose CE: Augmentation of hypoxic pulmonary vasoconstriction in the isolated perfused rat lung by in vitro antagonists of endothelium-dependent relaxation. J Clin Invest 1988; 82: 1495-1502.
50. Cassin S, Gause G, Davis T, ter Riet M, Baker R: Do inhibitors of lipoxygenase and cyclooxygenase block neonatal hypoxic pulmonary vasoconstriction? J Appl Physiol 1989; 66: 1779-1784.
51. Thomas HM, Sourour MS, Lopez D, Foster SH: Antagonism of leukotriene receptors and administration of a 5-lipoxygenase inhibitor do not affect hypoxic vasoconstriction. Lung 1989; 167: 187-198.
52. Ahmed T, Oliver W: Does slow-reacting substance of anaphylaxis mediate hypoxic pulmonary vasoconstriction? Am Rev Respir Dis 1983; 127: 566-571.
53. Goldberg RN, Suguihara O, Ahmed T: Influence of an antagonist of slow-reacting substance of anaphylaxis on the cardiovascular manifestations of hypoxia in piglets. Pediatr Res 1985; 19: 1201-1205.
54. Schreiber MD, Heymann MA, Soifer SJ: Leukotriene inhibition prevents and reverses hypoxic pulmonary vasoconstriction in newborn lambs. Pediatr Res 1985; 19: 435-441.
55. Coceani F, Olley PM: Eicosanoids in the fetal and transitional pulmonary circulation. Chest 1988; 93: 112S-117S.
56. Archer SL, Weir EK: Mechanisms in hypoxic pulmonary hypertension. In: Wagenvoort CA, Denolin H, Eds. Pulmonary Circulation - Advances and Controversies. Amsterdam, Elsevier, 1989; 87-113.
57. Kulik TJ, Schutjer RK, Howland DF, Lock JE: Pulmonary and systemic vascular effects of SRS-A blockade in conscious lambs. Am J Physiol 1985; 249: H968-H973.
58. Gause GE, Baker R, Cassin S: Specificity of FPL 57231 for leukotriene D4 receptors in the fetal pulmonary circulation. Am J Physiol 1988; 254: H120-H125.
59. Light RB, Mink SN, Wood LDH: Pathophysiology of gas exchange and pulmonary perfusion in pneumococcal lobar pneumonia in dogs. J Appl Physiol 1981; 50: 524-530.
60. Light RB: Intrapulmonary oxygen consumption in experimantal pneumococcal pneumonia. J Appl Physiol 1988; 64: 2490-2495.
61. Hampl V, Herget J: Acute pneumonia reversibly inhibits hypoxic vasoconstriction in isolated rat lungs. Physiol Res 1992; 41: 147-150.
62. Seeger W, Wolf H, Stahler G, Neuhof H, Roka L: Increased pulmonary vascular resistance and permeability due to arachidonate metabolism in isolated rabbit lungs. Prostaglandins 1982; 23: 157-173.
63. Littner MR, Kazmi GM, Lott FD: Inhibition of cyclooxygenase production does not prevent arachidonate from increasing extravascular lung water and albumin in an isolated dog lung. Prostaglandins Leukotrienes Med 1984; 15: 53-68.
64. Shapiro JM, Mihm FG, Trudell JR, Stevens JH, Feeley TW: Leukotriene D4 increases extravascular lung water in the dog. Circ Shock 1987; 21: 121-128.
65. Burka JF, Eyre P: Effects of bovine SRS-A (SRS-Abov) on bovine respiratory tract and lung vasculature in vitro. Eur J Pharmacol 1977; 44: 169-177.
66. Smedegard G, Hedqvist P, Dahlen SE, Revenas B, Hammarstrom S, Samuelsson B: Leukotriene C4 affects pulmonary and cardiovascular dynamics in monkey. Nature 1982; 295: 327-329.
67. Holroyde MC: Do leukotrienes mediate hypoxic pulmonary vasoconstriction (HPV) in dogs? Br. J. Pharmacol. 1986; 88: 395P.
68. Schellenberg RR, Foster A: Differential activity of leukotrienes upon human pulmonary vein and artery. Prostaglandins 1984; 27: 475-482.
69. Bourdillat B, Haye-Legrand I, Labat C, Raffestin B, Norel X, Benveniste J, Brink C: Effects of various pharmacological agents on isolated human bronchial and pulmonary arterial and venous muscle preparations contracted by leukotriene D4. Fundam Clin Pharmacol 1987; 1: 433-444.
| Předchozí část... |
|