3. Rozvoj hypoxické plicní hypertenze

Plicní krevní céva je komplexní orgán složený z vysoce diferencovaných buněk (cévní hladký sval, endotelie, fibroblasty), málo diferencovaných buněk (pericyty, intermediální buňky) a z mezibuněčné hmoty (kolagen, elastin). Dočasně se mohou připojovat krevní elementy (trombocyty, polymorfonukleáry, lymfocyty a možná i intravaskulární makrofágy). Funkce tohoto orgánu závisí na souhře jeho částí, která, jak se v poslední době ukazuje, je značně složitá. Zásah do mezibuněčné komunikace může vést ke značným změnám funkce i morfologie cévní stěny. Zdá se, že chronická hypoxická plicní hypertenze se fixuje právě takovýmto způsobem.

Cestu k chápání intercelulárních komunikací v cévní stěně otevřel objev zprostředkující úlohy endotelu při odpovědi cévního hladkého svalu na vazoaktivní signály [1]. Dnes je jasné, že endotel je vysoce aktivní částí cévní stěny, který do značné míry ovlivňuje její ostatní složky, a to i v plicích [2]. Chronická hypoxie na endotel malých plicních cév znatelně působí. Morfologické změny jsou provázeny i změnami funkčními. Nápadným příkladem je zpomalení přeměny angiotensinu I na angiotensin II in vivo [3, 4, 5, 6, 7] a zvýšené vychytávání serotoninu in vitro [8, 9]. Souvisí to asi se snížením obsahu fosfolipidů v buněčné membráně endoteliálních buněk a následným zvýšením její fluidity [9].

Proč však není při chronické hypoxii změněn mnohem víc endotel systémových cév, které jsou trvale v prostředí s mnohem nižším PO₂ než je v plicích (byť hypoxických)? Zdá se, že alterace plicních endoteliálních buněk nemusí být jen přímým důsledkem hypoxie. Může do značné míry jít o hydromechanické následky konstrikce plicních arteriol. Zvyšuje se tím tlak napříč cévní stěnou (transmurální napětí) i podél cévy (střižné napětí, "shear stress"). Oba tyto faktory ovlivňují endotel plicních cév.

Při zvýšení transmurální tenze (modelovaném in vitro natažením proužku stěny plicní tepny) indukuje endotel tvorbu elastinu a kolagenu ve stěně plicních tepen [10, 11]. Studiem systémových endotelií in vitro bylo ukázáno, že zvýšení střižného napětí stimuluje jejich metabolickou aktivitu [12], zvyšuje propustnost pro proteiny [13] a mění charakter endoteliálního cytoskeletu [14]. V plicních cévách jsou mikroskopické i submikroskopické změny endotelu i hladkého svalu téměř shodné při chronické hypoxii a při hyperkinetické plicní hypertenzi [15] či po podvazu jedné z velkých plicních žil [16]. Při chronické hypoxii má ze dvou chovu potkana silnější plicní hypertenzi ten, u kterého se z plicního endotelu uvolňuje do krve víc angiotensin konvertujícího enzymu (příznak poškození endotelu) [17, 6]. Částečný podvaz levé větve plícnice zabránil u potkanů vystavených chronické hypoxii změnám muskularizace v cévách levé plíce, zatímco v pravé plíci je zesílil [15]. S hypotézou, podle níž je pro účinek chronické hypoxie na plicní řečiště podstatné mechanické namáhání endotelu v důsledku vazokonstrikce, je v souladu také možnost oslabit hypoxickou plicní hypertenzi průběžným podáváním vazodilatačních látek (trimepranol, verapamil, alfa-metyldopa, nifedipin, nitrendipin) [54, 55, 56, 57, 58, 59].

Plicní endotelie chronicky ovlivněné hypoxií a mechanickým namáháním mění svou komunikaci s ostatními buňkami cévní stěny. Při hypoxii produkují růstový faktor, který stimuluje proliferaci hladkých svalů z plicních cév in vitro. Plicní endotel při normoxii ani aortální endotel takový faktor netvoří [18]. Růst kultury samotných hladkých svalu z plicních cév je hypoxií inhibován [19]. Je pravděpodobné, že při hypoxii endotel podobně indukuje také diferenciaci pericytů a intermediálních buněk na hladký sval [20]. Při zvýšení transmurální tenze uvolňuje endotel plicní tepny proliferační faktor pro fibroblasty (FGF) [21]. Buňky hladké svaloviny plicních cév při hypoxii produkují růstový faktor, který stimuluje tvorbu elastinu v okolních fibroblastech a hladkých svalech a indukuje transformaci adventiciálních fibroblastů k produkci elastinu [22].

Plicní endotel má schopnost tvořit chemotaktický faktor pro neutrofily [23]. Jedním z podnětů, které k tomu vedou, je hypoxie [24]. Aktivované neutrofily snáze adherují k endotelu, žejména je-li jeho aktivita rovněž zvýšená, a produkují růstové faktory a látky schopné zvyšovat tonus hladkých svalů [25]. Tvorbou kyslíkových radikálu a proteáz mohou poškozovat cévní stenu [26]. Následná reparativní proliferace a fibrotizace by se mohla podílet na fixaci plicní hypertenze [27].

Při chronické hypoxii přibývá alveolárních makrofágů [28]. Je možné, že jsou přivolány látkami z aktivovaných buněk cévní stěny či krve, nebo jde o důsledek mírného perivaskulárního edému běžného při chronické hypoxii, anebo se uplatňuje přímý vliv hypoxie na makrofágy. Alveolární makrofágy produkují růstové faktory pro endotel, fibroblasty a hladké svaly [29, 30]. Jedním z řady podnětů je i hypoxie [31]. Aktivované makrofágy také mohou poškozovat cévní stenu uvolňováním kyslíkových radikálů [32, 33]. Podobně by se snad v některých případech mohly uplatňovat i nedávno nalezené plicní intravaskulární makrofágy [34]. Zatím je však jejich biologický význam sporný.

Určité uplatnění mohou mít i trombocyty aktivované endotelem změněným hypoxií. Při chronické hypoxii roste počet trombocytů adherujících k endotelu [35]. Obsah serotoninu v destičkách při plicní hypertenzi klesá [16]. Význam tohoto zjištění není zřejmý. Asi však není z hlediska plicní hypertenze nepodstatný, neboť inhibice syntézy serotoninu p-chlorfenylalaninem omezuje rozvoj hypoxické plicní hypertenze [36].

Při hypoxické plicní hypertenzi se zvyšuje průnik vody a proteinů stěnou plicních cév [37, 38, 35, 39, 40, 41]. Tento mírný stupeň perivaskulárního edému je obtížně prokazatelný. Je nutné měřit kvantitativně transvaskulární transport vody a bílkovin. Pouhé morfologické pozorování zde často selhává. Proto v této otázce existují rozpory. Propustnost endotelu může být zvýšena mechanickým namáháním cévní stěny [13], kyslíkovými radikály [41] a možná i přímo hypoxií. Perivaskulární edém asi nezvyšuje plicní cévní odpor stlačením cév [42, 43], může se však uplatnit nepřímo. Zmenšením plicní poddajnosti by snad mohl poněkud omezit místní ventilaci a tak prohloubit alveolární hypoxii. Může se podílet i na poklesu poddajnosti plicních cév pozorovaném při chronické hypoxii [44]. Při edému se zvětšuje difúzní vzdálenost mezi endotelem a ostatními buňkami a tak se může narušovat jejich vzájemná komunikace. Např. vliv labilního endoteliálního relaxačního faktoru, oxidu dusnatého [1, 45], na hladký sval se může oslabit, je-li jeho dráha k cílovému orgánu dlouhá. Edém prodlužuje také difúzní dráhu kyslíku. Proto při otoku plicní tkáně bude PO₂ v místě předpokládaného (zatím neznámého) senzoru hypoxie [46] nižší. Edém může dále zhoršovat poškození endotelu i jiných částí cévní stěny. Vede k uvolnění vazokonstrikčního tromboxanu B₂ [47]. Z teleologického hlediska by bylo výhodné, kdyby zvýšený únik tekutiny indukoval zesílení stěny příslušné cévy, což by bránilo další progresi edému [48]. Významný může být také zvýšený průnik proteinů z krve do cévní stěny. Mnohé z nich (nebo jejich části), jako např. fibronektin, fibrinopeptidy A a B (odštěpují se z fibrinogenu při tvorbě fibrinu), trombin, či hemokoagulační faktor XIII mají chemoatraktivní anebo mitogenní účinky na fibroblasty [49]. Mohou tedy přispívat k přibývání pojivové tkáně ve stěně plicních cév při plicní hypertenzi.

Při morfologických změnách během chronické hypoxie se uplatňují polyaminy. Jsou to jednoduché molekuly s ne úplně jasnou, ale důležitou funkcí při syntéze proteinu a nukleových kyselin. Obsah polyaminů v plicích při chronické hypoxii stoupá. Inhibice jejich syntézy brání hypertrofii médie plicních cév a oslabuje plicní hypertenzi [50].

Rozvoj a fixace hypoxické plicní hypertenze je tedy komplexní proces, v němž se kromě přímého působení hypoxie na různé buněčné typy uplatňuje i poškození složek cévní stěny vzestupem intravaskulárního tlaku a lokální rychlosti krevního proudu. Poškození cévní stěny je zřejmě společným jmenovatelem plicní hypertenze při chronické hypoxii, při hyperkinetickém stavu plicního oběhu [27], při zvýšení plicního žilního tlaku [16], po podání monokrotalinu [51] či alfa-naftylthiourey [52] a možná se uplatňuje i při plicní hypertenzi způsobené opakovanou plicní embolizací [53]. Cévní stěna je zaplavena směsí růstových faktorů, látek ovlivňujících tonus hladkého svalu a pravděpodobně i proteáz a kyslíkových radikálů z různých zdrojů. Spoluúčast těchto faktoru vytváří výsledný obraz plicní hypertenze, kterou proto nelze zcela odstranit terapeutickým ovlivněním pouze jednoho z činitelů.

Obrázek: Možné souvislosti při rozvoji chronické hypoxické plicní hypertenze.

Literatura k části 3

1. Furchgott R, Zawadzki J: The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine. Nature 1980; 288: 373-376.

2. Ryan U: Pulmonary endothelial cells. In: Will JA, Dawson CA, Weir EK, Buckner CK, Eds. The Pulmonary Circulation in Health and Disease. Orlando, Academic Press, 1987; 351-361.

3. Keane PM, Kay JM, Suyama KL, Gauthier D, Andrew K: Lung angiotensin converting enzyme activity in rats with pulmonary hypertension. Thorax 1982; 37: 198-204.

4. Caldwell RW, Blatteis CM: Effect of chronic hypoxia on angiotensin-induced pulmonary vasoconstriction and converting enzyme activity in the rat. Proc Soc Exp Biol Med 1983; 172: 346-350.

5. Kay JM, Keane PM, Suyama KL, Gauthier D: Lung angiotensin converting enzyme activity in chronically hypoxic rats. Thorax 1985; 40: 587-591.

6. Jederlinic P, Hill N, Ou LCFBL: Lung angiotensin converting enzyme activity in rats with differing susceptibilities to chronic hypoxia. Thorax 1988; 43: 703-707.

7. Oparil S, Narkates AJ, Jackson RM, Ann HS: Altered angiotensin-converting enzyme in lung and extrapulmonary tissues of hypoxia-adapted rats. J Appl Physiol 1988; 65: 218-227.

8. Lee SL, Fanburg BL: Serotonin uptake by bovine pulmonary artery endothelial cells in culture: II. Stimulation by hypoxia. Am J Physiol 1986; 250: C766-C770.

9. Block ER, Patel JM, Edwards D: Mechanism of hypoxic injury to pulmonary artery endothelial cell plasma membranes. Am J Physiol 1989; 257: C223-C231.

10. Tozzi CA, Poiani GJ, Harangoso AM, Boyd CJ, Riley DJ: Pulmonary vascular endothelial cells modulate stretch-induced DNA and connective tissue synthesis in rat pulmonary artery segments. Chest 1988; 93: 169S-170S.

11. Riley DJ, Poiani GJ, Tozzi CA: Mechanisms of increased vascular collagen content in hypoxic pulmonary hypertension. In: Widimsky J, Herget J, Eds. Pulmonary Blood Vessels in Lung Disease. Basel, Karger, 1990; 39-46.

12. Ando J, Nomura H, Kamiya A: The effect of fluid shear stress on the migration and proliferation of cultured endothelial cells. Microvasc Res 1987; 33: 62-70.

13. Fry DL: Certain histological and chemical responses of the vascular interface to acutely induced mechanical stress in the aorta of the dog. Circ Res 1969; 24: 93-108.

14. Herman IM, Brant AM, Warty VS, Bonaccorso J, Klein EC, Kormos RL, Borovetz HS: Hemodynamics and the vascular endothelial cytoskeleton. J Cell Biol 1987; 105: 291-302.

15. Rabinovitch M, Konstam MA, Gamble WJ, Papanicolaou N, Aronovitz MJ, Treves S, Reid L: Changes in pulmonary blood flow affect vascular response to chronic hypoxia in rats. Circ Res 1983; 52: 432-441.

16. Shih W-J, Cottrill CM, Coupal JJ, O'Connor W, Kung HF, Ryo UY: Iodine-123-HIPDM lung imaging in pulmonary vein-banded pulmonary hypertension. J Nucl Med 1990; 31: 668-673.

17. Hill NS, Ou LC: The role of pulmonary vascular responses to chronic hypoxia in the development of chronic mountain sickness in rats. Respir Physiol 1984; 58: 171-185.

18. Vender RL, Clemmons DR, Kwock L, Friedman M: Reduced oxygen tension induces pulmonary endothelium to release a pulmonary smooth muscle mitogen(s). Am Rev Respir Dis 1987; 135: 622-627.

19. Benitz WE, Coulson JD, Lessler DS, Bernfield M: Hypoxia inhibits proliferation of fetal pulmonary arterial smooth muscle cells in vitro. Pediatr Res 1986; 20: 966-972.

20. Reid LM: Structure and function in pulmonary hypertension: new perceptions. Chest 1986; 89: 279-288.

21. Riley D, Gullo J: Pressure applied to cultured pulmonary artery endothelial cells causes release of a fibroblast mitogen and induces a proto-oncogene. FASEB J. 1988; 2: A300.

22. Mecham RP, Whitehouse LA, Wren DS, Parks WC, Griffin GL, Senior RM, Crouch EC, Stenmark KR, Voelkel NF: Smooth muscle-mediated connective tissue remodeling in pulmonary hypertension. Science 1987; 237: 423-426.

23. Gudewicz PW, Odekon LE, Del Vecchio PJ, Saba TM: Generation of neutrophil chemotactic activity by phorbol ester-stimulated calf pulmonary artery endothelial cells. J Leukocyt Biol 1988; 44: 1-7.

24. Rounds S, Farber HW, Render ML, Barnard FA: Effects of hypoxia and hypercarbia on cultured endothelial cells. Chest 1988; 93: 156S-157S.

25. McDonald RJ, Berger EM, Repine JE: Neutrophil-derived oxygen metabolites stimulate thromboxane release, pulmonary artery pressure increases, and weight gains in isolated perfused rat lungs. Am Rev Respir Dis 1987; 135: 957-959.

26. Hogg JC: Neutrophil kinetics and lung injury. Physiol Rev 1987; 67: 1249-1295.

27. Rabinovitch M: Problems of pulmonary hypertension in children with congenital cardiac defects. Chest 1988; 93: 119S-126S.

28. Richards F, Smith P, Heath D: The influence of hypoxia on the population density of alveolar macrophages in the lungs of rats. Invest Cell Pathol 1980; 3: 409-413.

29. Shimokado K, Raines EW, Madtes DK, Barrett TB, Benditt EP, Ross R: A significant part of macrophage-derived growth factor consists of at least two forms of PDGF. Cell 1985; 43: 277-286.

30. Kumar RK, Bennett RA, Brody AR: A homologue of platelet-derived growth factor produced by rat alveolar macrophages. FASEB J 1988; 2: 2272-2277.

31. Knighton DR, Hunt TK, Scheuenstuhl H, Halliday BJ, Werb Z, Banda MJ: Oxygen tension regulates the expression of angigenesis factor by macrophages. Science 1983; 221: 1283-1285.

32. DiGregorio KA, Cilento EV, Lantz RC: Measurement of superoxide release from single pulmonary alveolar macrophages. Am J Physiol 1987; 252: C677-C683.

33. Shellito J, Sniezek M, Warnock M: Acquisition of peroxidase activity by rat alveolar macrophages during pulmonary inflammation. Am J Pathol 1987; 129: 567-577.

34. Miyamoto K, Schultz E, Heath T, Mitchell MD, Albertine KH, Staub NC: Pulmonary intravascular macrophages and hemodynamic effects of liposomes in sheep. J Appl Physiol 1988; 64: 1143-1152.

35. Sobin SS, Tremer HM, Hardy JD, Chiodi HP: Changes in arterioles in acute and chronic hypoxic pulmonary hypertension and recovery in rat. J Appl Physiol 1983; 55: 1445-1455.

36. Kay JM, Keane PM, Suyama KL: Pulmonary hypertension induced in rats by monocrotaline and chronic hypoxia is reduced by p-chlorphenylalanine. Respiration 1985; 47: 48-56.

37. Whayne TF, Severinghaus JW: Experimental hypoxic pulmonary edema in the rat. J Appl Physiol 1968; 25: 729-732.

38. Scott KWM, Barer GR, Leach E, Mungall IPF: Pulmonary ultrastructural changes in hypoxic rats. J Pathol 1978; 126: 27-33.

39. Sugita T, Hyers TM, Dauber IM, Wagner WW, McMurtry IF, Reeves JT: Lung vessel leak precedes right ventricular hypertrophy in monocrotaline-treated rats. J Appl Physiol 1983; 54: 371-374.

40. Groves BM, Reeves JT, Sutton JR, Wagner PD, Cymerman A, Malconian MK, Rock PB, Young PM, Houston CS: Operation Everest II: elevated high-altitude pulmonary resistance unresponsive to oxygen. J Appl Physiol 1987; 63: 521-530.

41. Stelzner TJ, Chang SW, O'Brien RF, Weil JV: Subacute hypoxic exposure increases lung transvascular protein escape in rats. Chest 1988; 93: 157S-158S.

42. Michel RP, Zocchi L, Rossi A, Cardinal GA, Ploy-Song-Sang Y, Poulsen RS, Milic-Emili J, Staub NC: Does interstitial lung edema compress airways and arteries? A morphometric study. J Appl Physiol 1987; 62: 108-115.

43. Raj JU, Chen P: Effect of edema on segmental vascular resistance in isolated lamb lungs determined by micropuncture. Circ Res 1987; 61: 236-243.

44. Finlay M, Suggett AJ, Barer GR: Quantitative changes in the rat pulmonary vasculature in chronic hypoxia: relation to hemodynamic changes. Q J Exp Physiol 1986; 71: 151-163.

45. Palmer RMJ, Ferrige AG, Moncada S: Nitric oxide release accounts for the biological activity of endothelium-derived relaxing factor. Nature 1987; 327: 524-526.

46. Marshall C, Marshall BE: Site and sensitivity for stimulation of hypoxic pulmonary vasoconstriction. J Appl Physiol 1983; 55: 711-716.

47. Seeger W, Suttorp N, Schmidt F, Neuhof H: The glutathione redox cycle as a defense system against hydrogen-peroxide-induced prostanoid formation and vasoconstriction in rabbit lungs. Am Rev Respir Dis 1986; 133: 1029-1036.

48. Reeves JT, Herget J: Experimental models of pulmonary hypertension. Pulmonary hypertension 1984: 361-391.

49. Laurent GJ, Bishop JE, Gray A, Peacock A, Harrison NK, Winlove CP, Lever MJ, Reeves JT: Deposition of arterial collagens in pulmonary hypertension: putative role for growth factors derived from the circulation. In: Widimsky J, Herget J, Eds. Pulmonary Blood Vessels in Lung Disease. Basel, Karger, 1990; 54-62.

50. Atkinson JE, Olson JW, Altiere RJ, Gillespie MN: Evidence that hypoxic pulmonary vascular remodeling in rats is polyamine dependent. J Appl Physiol 1987; 62: 1562-1568.

51. Rosenberg HC, Rabinovitch M: Endothelial injury and vascular reactivity in monocrotaline pulmonary hypertension. Am J Physiol 1988; 255: H1484-H1491.

52. Hill NS, Rounds S: Vascular reactivity is increased in rat lungs injured with alpha-naphtylthiourea. J Appl Physiol 1983; 54: 1693-1701.

53. Widimsky J: Mechanisms in embolic pulmonary hypertension. In: Wagenvoort CA, Denolin H, Eds. Pulmonary Circulation: Advances and Controversies. Amsterdam, Elsevier, 1989; 75-86.

54. Ostádal B, Ressl J, Urbanová D, Widimsky J, Procházka J, Pelouch V: The effect of beta adrenergic blockade on pulmonary hypertension, right ventricular hypertrophy and polycythaemia induced in rats by intermittent high altitude hypoxia. Basic Res Cardiol 1978; 73: 422-432.

55. Ostádal B, Ressl J, Urbanová D, Procházka J, Pelouch V, Widimsky J: Effect of verapamil on pulmonary hypertension and right ventricular hypertrophy induced in rats by intermittent high altitude hypoxia. Respiration 1981; 42: 221-247.

56. Ostádal B, Procházka J, Pelouch V, Urbanová D, Widimsky J, Stanek V: Pharmacological treatment and spontaneous reversibility od cardiopulmonary changes induced by intermittent high altitude hypoxia. In: Widimsky J, Herget J, Mlczoch J, Eds. Pulmonary Circulation in Chronic Lung Diseases. Basel, Karger, 1985; 17-25.

57. Suggett AJ, Herget J: Effect of alpha-methyldopa on the pulmonary vascular changes induced by chronic hypoxia in rats. Clin Sci Molec Med 1977; 53: 397-400.

58. Michael JR, Kennedy TP, Buescher P, Farrukh I, Lodato R, Rock PC, Gottlieb J, Gurtner G, Monte de la SM: Nitrendipine attenuates the pulmonary vascular remodeling and right ventricular hypertrophy caused by intermittent hypoxia in rats. Am Rev Respir Dis 1986; 133: 375-379.

59. Stanbrook HS, Morris KG, McMurtry IF: Prevention and reversal of hypoxic pulmonary hypertension by calcium antagonists. Am Rev Respir Dis 1984; 130: 81-85.