4. Reaktivita plicních cév při chronické hypoxii

Akutní vazokonstrikční reaktivita plicních cév je při plicní hypertenzi změněná. Například vazokonstrikční odpověď na akutní hypoxii je oslabená u potkanů s chronickou hypoxickou plicní hypertenzí [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7]. Reaktivita na farmakologické agonisty (noradrenalin, prostaglandin F_2alfa a angiotensin II) bývá naopak zvýšená [1, 7]. Čím může plicní hypertenze ovlivňovat cévní reaktivitu?

Hypertrofie médie plicních cév umožňuje působení stejného podnětu na větší množství hladkého svalu. Zvětšení transmurální tenze je pak větší. Díky muskularizaci periferních cév se stávají schopnými konstrikce i distálnější arterioly o menším průměru. V nich podle Hagenova-Poiseulleova zákona vede stejné zmenšení vnitrního průměru k podstatně většímu vzrůstu odporu než ve větších cévách [8].

Kromě tohoto posilujícího vlivu může mít růst hladké svaloviny při chronické hypoxii i opačný účinek na vazoreaktivitu. Proliferace různých tkání je zpravidla provázena hyperpolarizací jejích buněk. Hyperpolarizace buněk médie plicních arteriol byla nalezena i při chronické hypoxii [9]. Membránový potenciál plicního cévního hladkého svalu je při normoxii kolem -50 mV. Při dlouhodobém pobytu v hypoxii dochází k hyperpolarizaci asi o 10 mV [9]. Tato hyperpolarizace trvá pouze po dobu růstu svaloviny. Stejná hyperpolarizace nastává i při plicní hypertenzi nehypoxického původu. Není tedy přímým důsledkem nedostatku kyslíku, spíše je průvodním jevem proliferace hladkého svalu. Řada stimulů (včetně hypoxie) působí vazokonstrikci tím, že vyvolává depolarizaci cévního hladkého svalu [10]. Zvýšení membránového potenciálu v období růstu hladké svaloviny plicních cév při plicní hypertenzi by tedy mohlo napomáhat poklesu reaktivity na akutní hypoxické podněty.

Zcela neprobádanou otázkou je ovlivnění vazoreaktivity vazivovou tkání, které při chronické hypoxii v plicních cévách přibývá. Zde bude záležet na uspořádání (paralelně nebo v sérii s hladkým svalem) a na složení (kolagen a jeho typy, elastin). Větší tuhost způsobená kolagenem asi působí proti stahu cévy, neboť blokáda syntézy kolagenu při chronické hypoxii normalizuje reaktivitu [11]. Elastin v sérii s hladkým svalem by mohl zhoršovat převedení stahu svalu na zvýšení tenze ve stěně a tak snad rovněž oslabovat reaktivitu.

Při chronické hypoxii se zvyšuje intracelulární koncentrace ionizovaného vápníku v plicním cévním hladkém svalu [12]. Rozdíl v koncentraci Ca²⁺ mezi buňkou a okolím se tedy zmenšuje. Ten je hnací silou pro vstup Ca²⁺ do buňky při otevření Ca²⁺ kanálů, které zprostředkuje plicní vazokonstrikční odpověď na řadu stimulů včetně akutní hypoxie [13]. Význam zmenšeného vápníkového gradientu pro otupení akutní hypoxické vazokonstrikce při chronické hypoxii potvrzuje pokus s umělým zvětšením Ca²⁺ gradientu [2]. Zvýšení extracelulární koncentrace Ca²⁺ zvětšilo odpověď na akutní hypoxii u potkanů vystavených chronické hypoxii a přiblížilo ji úrovni naměřené v plicích potkanů kontrolních [2].

Reaktivitu plicních cév při plicní hypertenzi nepochybně ovlivňují různé tkáňové působky, které se při ní ve zvýšeném množství uvolňují z buněk cévní stěny, zejména z endotelu. Významným příkladem takového působku je prostaglandin I₂ neboli prostacyklin, který tlumí tonus plicního cévního hladkého svalu. Jeho uvolňování z endotelu roste při zvýšeném intravaskulárním tlaku [14, 15, 16], i když chronická hypoxie může s jeho tvorbou naopak interferovat [17].

Jiným významným endogenním vazodilatanciem je oxid dusnatý (NO). Hlavním místem jeho tvorby v cévách je za normálních okolností endotel, i když při některých patologických stavech se může uplatnit i syntéza v hladkém svalu. Řada studií ukazuje, že produkce NO je ve zdravém plicním oběhu poměrně malá (výrazně menší než v oběhu velkém) [18, 19, 20], avšak při chronické hypoxické plicní hypertenzi roste [18, 19, 20]. Zdá se, že zvýšená tvorba NO i prostacyklinu může být zpětnovazebním mechanismem omezujícím přílišné zvýšení intravaskulárního tlaku při plicní hypertenzi.

Další látkou, která pravděpodobně in vivo napomáhá bránit přílišnému vzestupu tlaku v plicním oběhu, je atriový natriuretický peptid. U pacientů s různými typy plicní hypertenze včetně hypoxické [21, 22] a u chronicky hypoxických potkanů [23, 24, 25, 26] se ho v pravém srdci tvoří a uvolňuje zvýšené množství. Atriový peptid tlumí akutní hypoxickou vazokonstrikci [21, 24]. Na druhé straně je však pravda, že sníženou reaktivitu na hypoxii mají i izolované plíce, kde se tento krátkodobě působící peptid stěží může uplatnit.

Literatura k části 4

1. McMurtry IF, Petrun MD, Reeves JT: Lungs from chronically hypoxic rats have decreased pressor response to acute hypoxia. Am J Physiol 1978; 235: H104-H109.

2. Voelkel NF, Morris KG, McMurtry IF, Reeves JT: Calcium augments hypoxic vasoconstriction in lungs from high-altitude rats. J Appl Physiol 1980; 49: 450-455.

3. Walker BR, Voelkel NF, McMurtry IF, Adams EM: Evidence for diminished sensitivity of the hamster pulmonary vasculature to hypoxia. J Appl Physiol 1982; 52: 1571-1574.

4. Hill NS, Ou LC: The role of pulmonary vascular responses to chronic hypoxia in the development of chronic mountain sickness in rats. Respir Physiol 1984; 58: 171-185.

5. Hakim TS, Macek AS: Role of erythrocyte deformability in the acute hypoxic pressor response in the pulmonary vasculature. Respir Physiol 1988; 72: 95-98.

6. Weitzenblum E, Schrijen F, Mohan-Kumar T, Colas des Francs V, Lockhart A: Variability of the pulmonary vascular response to acute hypoxia in chronic bronchitis. Chest 1988; 94: 772-778.

7. Hampl V, Herget J: Perinatal hypoxia increases hypoxic pulmonary vasoconstriction in adult rats recovering from chronic exposure to hypoxia. Am Rev Respir Dis 1990; 142: 612-624.

8. Folkow B: Cardiovascular structural adaptation: its role in the initiation and maintenance of primary hypertension. Clin Sci Molec Med 1978; 55: 3S-22S.

9. Suzuki H, Twarog BM: Membrane properties of smooth muscle cells in pulmonary hypertensive rats. Am J Physiol 1982; 242: H907-H915.

10. Archer SL, Huang JMC, Reeve HL, Hampl V, Tolarová S, Michelakis E, Weir EK: Differential distribution of electrophysiologically distinct myocytes in conduit and resistance arteries determines their response to nitric oxide and hypoxia. Circ Res 1996; 78: 431-442.

11. Tozzi CA, Poiani GJ, Riley DJ: Reactivity of hypertensive pulmonary arteries is affected by vascular collagen. Am. Rev. Respir. Dis. 1987; 135: A130.

12. Haack DW, Abel JH, Jaenke RS: Effects of hypoxia on the distribution of calcium in arterial smooth muscle cells of rats and swine. Cell Tissue Res 1975; 157: 125-140.

13. McMurtry IF, Davidson AB, Reeves JT, Grover RF: Inhibition of hypoxic pulmonary vasoconstriction by calcium antagonists in isolated rat lungs. Circ Res 1976; 38: 99-104.

14. Voelkel NF, Gerber JG, McMurtry IF, Nies AS, Reeves JT: Release of vasodilator prostaglandin, PGI2, from isolated rat lung during vasoconstriction. Circ Res 1981; 48: 207-213.

15. Hamasaki Y, Tai HH, Said SI: Hypoxia stimulates prostacyclin generation by dog lung in vitro. Prostaglandins Leukotrienes Med 1982; 8: 311-316.

16. Catravas JD, Hofman WF, Ehrhart IC: Prostanoid inhibition potentiates vasoconstrictor response to acetylcholine in dog lung. J Appl Physiol 1986; 61: 1035-1040.

17. Voelkel NF, Badesch DB, Zapp LM, Stenmark KR: Decreased pulmonary arterial prostacyclin synthesis in neonatal calves with severe pulmonary hypertension. International symposium Pulmonary Circulation V, Prague 1989

18. Hampl V, Archer SL, Nelson DP, Weir EK: Chronic EDRF inhibition and hypoxia: effects on pulmonary circulation and systemic blood pressure. J Appl Physiol 1993; 75: 1748-1757.

19. Hampl V, Weir EK, Archer SL: Endothelium-derived nitric oxide is less important for basal tone regulation in the pulmonary than the renal vessels of adult rat. J Vasc Med Biol 1994; 5: 22-30.

20. Isaacson TC, Hampl V, Weir EK, Nelson DP, Archer SL: Increased endothelium-derived nitric oxide in hypertensive pulmonary circulation of chronically hypoxic rats. J Appl Physiol 1994; 76: 933-940.

21. Adnot S, Chabrier PE, Andrivet P, Viossat I, Piquet J, Brun-Buisson C, Gutkowska Y, Braquet P: Atrial natriuretic peptide concentrations and pulmonary hemodynamics in patients with pulmonary artery hypertension. Am Rev Respir Dis 1987; 136: 951-956.

22. Burghuber OC, Hartter E, Punzengruber C, Weissel M, Woloszczuk W: Human atrial natriuretic peptide secretion in precapillary pulmonary hypertension. Clinical study in patients with COPD and interstitial fibrosis. Chest 1988; 93: 31-37.

23. McKenzie JC, Tanaka I, Inagami T, Misono KS, Klein RM: Alterations in atrial and plasma atrial natriuretic factor (ANF) content during development of hypoxia-induced pulmonary hypertension in the rat. Proc Soc Exp Biol Med 1986; 181: 459-463.

24. Hill NS, Ou LC: The possible role of atrial natriuretic factor in modulating the pulmonary hypertensive response to hypoxia. Chest 1988; 93: 95S-96S.

25. Keith IM, Ekman R: Elevated regulatory peptides in chronic hypoxic pulmonary hypertension. FASEB J. 1988; 2: A723.

26. Stockmann PT, Will DH, Sides SD, Brunnert SR, Wilner GD, Leahy KM, Wiegand RC, Needleman P: Reversible induction of right ventricular atriopeptin synthesis in hypertrophy due to hypoxia. Circ Res 1988; 63: 207-213.